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内源性哮喘研究进展
作者: 发表日期:2013-11-26

  3. 免疫病理

  在免疫病理上,内源性哮喘与外源性哮喘既有相同之处,又有一定的区别。下面主要讨论内源性哮喘患者炎性细胞、细胞因子及其抗体及免疫复合物的变化。

  3.1 细胞免疫

  内源性哮喘和外源性哮喘在活化的细胞成分、细胞因子以及IgE变化上既有相同点,又有区别。

  3.1.1 与外源性哮喘相同点

  1996年,Humbert及同事对内源性哮喘患者气道病理学进行了研究并发现和外源性哮喘相似,内源性哮喘在气道粘膜活检标本中表达高亲和力IgE受体(FcεRI)细胞数量增加,而且表达FcεRI较多的细胞是肥大细胞和巨噬细胞,嗜酸细胞所占的比例很少,证明血清IgE浓度与哮喘的发生有密切关系,但与哮喘的类型无关,过敏原及过敏反应也参与了内源性哮喘的病因,但是IgE表达程度和哮喘疾病的严重程度并不相关[3]。在外源性哮喘中,暴露于特异性过敏原后,可导致IgE数量进一步增加,但是在内源性哮喘中则没有这种变化。白介素4(IL-4)是IgE合成的重要协同因子,白介素5(IL-5)在哮喘气道炎症嗜酸细胞聚集中起重要作用[4]。研究发现内源性哮喘和外源性哮喘相似:支气管粘膜活检标本中表达IL-4mRNA、IL-5mRNA复制的数量增加,并且表达IL-4mRNA、IL-5mRNA及蛋白(Th2型细胞因子)细胞数量增加。Humbert及同事应用双向免疫组化及原位杂交等技术证明70%IL-4mRNA、IL-5mRNA是由CD3+T细胞表达的(其中CD4+T细胞表达70%IL-4mRNA、IL-5mRNA,CD8+T细胞表达30% IL-4mRNA、IL-5mRNA),剩余30%IL-4mRNA、IL-5Mrna是由肥大细胞和嗜酸性细胞表达的[5]。虽然70% IL-4mRNA、IL-5 mRNA是由CD3+的T细胞表达的,但是其蛋白免疫活性主要与嗜酸细胞和肥大细胞相联系。除IL-4、IL-5外,内源性哮喘和外源性哮喘患者支气管粘膜活检标本表达编码白介素3(IL-3)、粒 – 巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)、RANTE、单核细胞趋化蛋白3(MCP-3)信使RNA细胞数量增多[6]。2000年,Arnold等研究证实内源性哮喘和外源性哮喘组患者穿孔素(perforin)阳性T-淋巴细胞亚群均显著高于对照组[7]。这些证据进一步证明内源性哮喘和外源性哮喘在免疫病理学上具有某种程度一致性。

  3.1.2 分型

  虽然内源性哮喘和外源性哮喘存在着上述相同之处,但是内源性哮喘和外源性哮喘还有许多区别,认为内源性哮喘和外源性哮喘没有必要进行分型观点是不恰当的。

  在内源性哮喘患者中(即使在间歇期),血液中CD4+、CD8+T淋巴细胞持续表达细胞活化标记物,包括人类白细胞抗原(HLA-DR)IL-2受体、迟发活化抗原(VLA-1)。外源性哮喘患者血液中表达IL-2的CD4+ 的T细胞增多,但内源性哮喘患者以CD45RO+“忆忆”性T细胞增多为主。对血液和支气管肺泡灌洗液(BALF)进一步分析证明外源性哮喘患者T辅助性(Th2)T细胞活化是主要的,Th2T细胞可以产生IL-4、IL-5,但是并不产生Th1型细胞因子 IL-2和γ干扰素(IFN-γ),IFN-γ可抑制 IgE的合成。相反内源性哮喘患者显现较多的T细胞活化方式,细胞因子分析证明IL5、IL2浓度显著增高,但是 IL-4 无显著变化[8]。外源性哮喘患者外周血中IL-4浓度显著高于内源性哮喘组和对照组,IL-4在T及IgE合成中起重要作用,而IFN-γ浓度则显著低于内源性哮喘组和对照组(IFN-γ可抑制IgE的合成),可以解释外源性哮喘患者血液中IgE浓度高于内源性哮喘。1992年,有学者也发现外源性哮喘患者外周血中IL-4、IL-5浓度增高,并且BALF中也有相类似的变化;但内源性哮喘患者并非如此,IL-2、IL-5浓度增加,IL-4浓度则没有显著性变化。1997年,Aberle等对儿童低亲合力IgE受体CD23及其配基CD11b研究发现外源性哮喘儿童CD4阳性T-细胞表达CD11和B- 细胞表达CD23均显著高于内源性哮喘儿童[9]。

  综合上述研究结果可以认为,内源性哮喘和外源性哮喘免疫病理学上存在的主要区别是IgE及IL-4的产生不同。外源性哮喘IL-4 合成增加,从而使IgE值亦显著增加;而内源性哮喘IL-4 浓度并不增加,并且抑制 IgE产生的细胞因子 IFN-γ 含量显著增加,因此 IgE值并不增加,内源性哮喘的气道炎症主要与IL-5 诱导的嗜酸性粒细胞气道浸润有关。

  3.2 体液免疫

  内源性哮喘患者体液免疫有以下特点:血清中IgG、IgA浓度明显降低;但IgE、IgD浓度则明显升高。IgG、IgA是机体抗感染的主要抗体,IgA在局部粘膜抗感染中起着重要的作用,呼吸道感染,特别是病毒感染,可损伤呼吸道粘膜,从而暴露出气道的胆碱能受体,致使气道的反应升高,同时可局部刺激气道粘膜固有层的B细胞产生IgE抗体,形成所谓的感染变态反应。因此特异性高反应性及防御功能的缺陷,可能是内源性哮喘患者的主要原因。Crundbacher等也指出对于特异性IgA缺少的患者经常发生呼吸道感染,可刺激和诱发内源性哮喘。内源性哮喘患者血液中循环免疫复合物(CIC)及其组成成分IgG-CIC、IgA-CIC、IgE-CIC均明显高于对照组;而补体C3、C4则明显低于对照组[12]。Stevens等发现:在肺循环中免疫复合物可能与IgE致敏嗜碱性粒细胞发生特异性的作用,使嗜碱性粒细胞释放出血管活性物质,导致哮喘症状的延续。在内源性哮喘患者中,I型、III型变态反应起重要作用。有研究证明在内源性哮喘患者中,抗55Kda上皮抗原的自身抗体显著增多,证明内源性哮喘可能与自身免疫有关。而且支气管粘膜CD8+细胞明显增多,同CD4+ 细胞不同,CD8+T淋巴细胞是细胞毒性细胞,能够识别内源性抗原,在细胞内感染、肿瘤及自身免疫性疾病中起作用[13]。

  4 内源性哮喘的治疗

  内源性哮喘与外源性哮喘治疗上基本相同,药物治疗包括支气管扩张剂、茶碱类、皮质激素类等,并分级治疗。此处着重讨论免疫治疗。

  内源性哮喘患者由于存在免疫功能缺陷,血清IgG、IgA可降低或细胞免疫功能缺陷,患者抗感染的能力低下,故不宜频繁或长期使用糖皮质激素来预防或控制哮喘发作,而使用免疫调节剂,如胸腺素、干扰素、转移因子则具有较好的疗效,可以改善内源性哮喘患者机体免疫状态[14]。1998年,有学者用富含胸腺激素的胚胎胸腺细胞腹腔输注防治内源性哮喘,发现治疗后患者CD4+、CD4+/CD8+下降,CD3+、CD8+ 上升,与对照组相比较均有显著性差异。证明胸腺及胸腺素治疗可扭转内源性哮喘患者的免疫失衡,调节其免疫系统功能,恢复T淋巴细胞的介导作用,维持抑制性T细胞和辅助性T细胞及T细胞、B细胞在免疫反应中的相对水平,使IgE合成恢复正常。IL-5在内源性哮喘发病中起至关重要作用,因此针对IL-5产生及其产物免疫治疗可能是内源性哮喘治疗的发展方向[15]。

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