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第四军医大学唐都医院呼吸内科是以医疗、教学、科研为主体任务的综合性科室,是国家首批硕士学位授予学科,博硕士学位授权点,陕西省优势医疗学科,全军呼吸内科专科中心,全军和陕西省支气管镜新技术和呼吸机临床使用培
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支气管哮喘
作者: 发表日期:2013-11-27

  患儿,男,7岁,因“咳嗽半月、喘息10天”入院。

  现病史:患儿半月前受凉后出现咳嗽,程度中等,呈阵发性,以夜间、干咳为主,运动后加重,10天前出现喘息,亦呈阵发性,无发热,无发绀气促,在当地卫生院予以静滴抗生素和地塞米松,喘息稍减轻,但咳嗽仍然不见好转,遂来我院就诊,门诊拟“支气管哮喘”收住。

  个人史:患儿婴儿期有湿疹史。

  过去史:既往有反复咳嗽、喘息史,尤以冬春季节多发。

  家族史:其母亲有支气管哮喘病史,其父亲有过敏性鼻炎病史。

  体格检查:T37.00C P 80次/分,R 28次/分,呼吸稍急促,气管居中,胸廓对称,语颤正常,叩诊呈清音,两肺呼吸音粗,可闻及广泛呼气相哮鸣音,心率80次/分,律齐,未闻及杂音、早搏,肝脾肋下未及。

  实验室检查:血Tb-Ab阴性,PPD皮试阴性,胸部X线检查(正侧位):两肺未见实质性病变,血清肺炎支原体抗体及冷凝集试验阴性,血清特异性IgE测定:

  尘螨特异性IgE测定值为300kuA/L,肺功能检查: 吸入速效β2激动剂后呼气峰流速(PEF)或第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值(%)为75%,PEF变异率>30%。

  支气管哮喘(bronchial asthma,简称哮喘)是多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞及气道上皮细胞等)和细胞组分共同参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反应性(airway hyperresponsiveness,AHR),当接触多种刺激因素时,气道发生阻塞和气流受限,出现反复发作的喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状,常在夜间和(或)清晨发作或加剧,多数患儿可经治疗缓解或自行缓解。

  哮喘的发病机制相当复杂,至今尚未完全阐明。目前认为与变态反应、气道炎症、气道反应性增高、气道神经调节机制、遗传学机制及神经信号转导机制及其相互作用关系较为密切。

  哮喘发生潜在的危险因素

  宿主因素 环境因素 使哮喘恶化和(或)引起症状持续的因素

  基因倾向性 室内变应原 室内和室外变应原

  特异反应性体质 室外变应原 室内和室外空气污染

  性别 职业性致敏物质 呼吸道感染

  种族 吸烟(主动或被动)运动和过度通气

  空气污染 天气变化

  呼吸道感染 二氧化硫

  寄生虫感染 食物、添加剂、药物

  社会经济因素 强烈情绪变化

  家庭大小 吸烟(主动或被动)

  食物和药物

  肥胖

  临床表现

  发作可呈隐匿性或急性。急性起病多发生在暴露于刺激物或过敏原之后,患儿可出现鼻痒、喷嚏、流涕等粘膜过敏现象,随后出现咳嗽、喘息。呼吸道病毒感染起病者发作较缓,出现粘膜过敏症状后,喘息逐渐加重,持续时间较长。

  典型哮喘发作时,患儿烦躁不安、面色苍白、鼻翼扇动、口唇青紫、大汗淋漓、表情恐惧痛苦,可伴有咳嗽,早期为刺激性干咳,后可有稀薄痰液。年长儿多端坐,婴幼儿则哭闹不安。呼吸急促,呼气时间延长,可伴喘鸣声。

  喘息的发作呈阵发性,以夜间及清晨为重。青少年可出现运动时胸闷、咳嗽或呼吸困难,称为运动性哮喘。

  体格检查可见桶状胸、三凹症,肺部满布哮鸣音,严重者气道广泛阻塞,哮鸣音反可消失,称“闭锁肺”(silent lung),是哮喘最危险的体征。严重哮喘患儿可出现心率增快、奇脉、胸腹部矛盾运动和青紫等。一些患儿有过敏史及家族过敏史。慢性持续期哮喘患儿可无体征。

  儿童慢性或反复咳嗽有时可能是哮喘的唯一症状,即咳嗽变异型哮喘(cough variant asthma,CVA),常在夜间和清晨发作,运动可加重咳嗽。

  哮喘发作在合理应用常规缓解药物治疗后,仍有严重或进行性呼吸困难者,称为哮喘危重状态(哮喘持续状态,status asthmaticus)。表现为哮喘急性发作,出现咳嗽、喘息、呼吸困难、大汗淋漓和烦躁不安,甚至出现端坐呼吸、语言不连贯、严重紫绀、意识障碍及心肺功能不全的征象。如肺部听诊呼吸音遥远或听不到哮鸣音,则提示气道阻塞,可迅即危及生命,应立即进行抢救。

  实验室检查

  外周血检查

  哮喘发作时嗜酸细胞可增高,>0.3×109/L。

  动脉血气分析

  哮喘发作间歇期可为正常;哮喘发作期PaO2常降低。发作早期因过度通气可出现PaCO2降低;哮喘持续发作状态时PaO2明显降低,PaCO2升高,当PaO2<6.67Kpa,PaCO2> 6.67Kpa时提示呼吸衰竭。

  胸部X线检查

  均应摄胸部X线片以除外肺实质病变、先天异常、直接或间接的异物征象。哮喘急性发作时胸片可正常,或有肺气肿、支气管周围间质浸润及肺不张。偶见气胸、纵膈气肿。

  变态反应状态的测试

  用多种吸入性变应原或食物性变应原提取液所做变应原皮肤试验是诊断变态反应的首要工具,提示患者对该过敏原过敏与否。目前常用皮肤点刺试验法和皮内试验法。血清特异性IgE测定也很有价值,但血清总IgE测定并无诊断意义。怀疑过敏时,还可取痰或鼻分泌物找嗜酸性粒细胞。患儿无痰可通过高渗盐水超声雾化诱导痰方法进行检查,涂片找嗜酸粒细胞。哮喘患者血嗜酸性粒细胞数目及比例可以增高,但是临床上通常情况下血嗜酸性粒细胞数目及比例处于正常范围。也可以通过血嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)的浓度和呼出气一氧化氮(NO)的浓度测定反应气道炎症情况。

  肺功能检查

  可确定是否有气流受阻;在支气管扩张剂使用前后测定可确定支气管收缩的可逆性;也可用于监测病情变化及昼夜改变;在哮喘加重时,可判断气流梗阻程度及其对治疗的反应。

  主要用第1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)及呼气峰流速(peak expiratory flow, PEF)两种方法测定气流受限是否存在及其程度。适用于5岁以上患儿。

  FEV1/FVC正常值:成人>75%,儿童>85%。凡低于70%~75%提示气流受阻,比值越低气流受限程度越重。若FEV1/FVC测定有气流受限,在吸入支气管扩张剂15~20分钟后FEV1/FVC增加15%或更多,表明有可逆性气流受限,是诊断哮喘的有利依据。

  此外可测定PEF,其与FEV1的相关性好,有喘鸣音时PEF可能已降低25%或更多。正常气道的直径在24小时中是有变化的,但变异率小于20%。若日间变异率>20%、使用支气管扩张剂后增加20%可以诊断为哮喘。夜间和(或)清晨有症状,伴随每日PEF变异率大于20%是哮喘非常显著的特点,且可反映病情轻重。

  气道高反应性

  可通过使用支气管扩张剂后气流受阻的可逆性,PEF昼夜变化,激发试验,皮质类固醇试验治疗来反映。激发试验(乙酰甲胆碱、组胺或运动试验)只适用于肺部未闻及哮鸣者,FEV1在正常预计值70%以上的患儿,可以观察AHR。

  诊断与鉴别诊断

  1. 诊断

  诊断依据为:临床表现、家族史、治疗反应、有气流受限的证据,并可排除其他疾病所致的类似表现。根据GINA2002版方案并结合我国国情,中华医学会儿科学分会呼吸学组于2003年制定了我国的“儿童支气管哮喘防治常规(试行)”,修订了儿童哮喘和咳嗽变异性哮喘诊断标准诊断标准,见表9-6(1)和表9-6(2)。

  表9-6(1) 儿童哮喘诊断标准

  Tabel 9-6(1) Diagnosis standard of children asthma

  (1)反复发作的喘息、气促、胸闷或咳嗽,多与接触变应原、冷空气、物理或化学性刺激、病毒性上、下呼吸道感染、运动等有关;

  (2)发作时双肺可闻及散在或弥漫性以呼气相为主的哮鸣音,呼气相延长;

  (3)支气管舒张剂有显著疗效;

  (4)除外其他疾病所引起的喘息、气促、胸闷或咳嗽;

  (5)对于症状不典型的患儿,同时在肺部可闻及哮鸣音,可酌情采用以下任何1项支气管舒张试验协助诊断,若阳性可诊断为哮喘:①速效β2受体激动剂雾化溶液或气雾剂吸入;②以0.1%肾上腺素0.01m1/kg皮下注射(最大量不超过0.3ml/次)。在进行以上任何1种试验后的15~30分钟内,如果喘息明显缓解,哮鸣音明显减少者为阳性。5岁以上患儿若有条件可在治疗前后测呼气峰流速(PEF)或第一秒用力呼气容积(FEV1),治疗后上升≥15%者为阳性。如果肺部未闻及哮鸣音,且FEV1>75%者,可做支气管激发试验,若阳性可诊断为哮喘。

  哮喘可分为急性发作期(exacerbation)、慢性持续期(persistent)和临床缓解期(remission)。急性发作期指病人出现以喘息为主的各种症状,其发作持续的时间和程度不尽相同,哮喘急性发作时严重程度评估,见表9-7。慢性持续期指许多患者即使没有急性发作,但在相当长的时间内总是不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、咳嗽和胸闷),因此需要依据就诊前日间症状、夜间症状和肺功能情况对其病情进行评价。治疗前(包括新发生症状的患儿和既往已诊断为哮喘而长期未应用药物规范治疗的患儿),根据治疗开始前1个月内喘息发作的频率、程度、肺功能情况进行评估分为4级,见表9-8。当患儿已经处于规范化治疗期间,其病情严重程度的分级则应根据当前日间症状、夜间症状和肺功能情况和目前的治疗级别进行综合判断。例如,患儿未治疗前分级为轻度持续,经正规治疗后评估分级仍为轻度持续,则应分级为中度持续;若经正规治疗后评估分级仍为中度持续,则应分级为重度持续。余此类推。临床缓解期:指经过治疗或未经治疗症状和体征消失,肺功能(FEV1或PEF)≥80%预计值,并维持4周以上。

  表9-7 哮喘急性发作病情严重程度的分级

  Tabel 9-7 Severity of asthma exacerbation

  临床特点 轻度 中度 重度 急性呼吸暂停

  呼吸急促

  体位

  讲话能力

  精神意识

  出汗

  呼吸频率走路时

  可平卧

  能成句

  可能

  无

  轻度增加稍事活动时

  喜坐位

  成短句

  时有焦虑、烦躁

  轻微

  增加休息时

  前弓位

  说单字

  焦虑、烦躁

  大汗淋漓

  明显增加

  难以说话

  嗜睡,意识模糊

  减缓或暂停

  辅助呼吸肌活动 一般没有 通常有 通常有 胸腹矛盾运动

  及三凹征

  哮鸣音

  脉率(次/分)

  (>8岁)

  吸入速效β2激动剂后PEF占正常预计值或本人最佳值百分比(%)

  PaO2(吸空气,kPa)

  PaCO2(kPa)

  SaO2(吸空气,%)

  pH散在,呼吸末期出现 响亮、弥漫 响亮、弥漫 减弱乃至消失

  <100 100-120 >120 减慢,不规则

  >80% 60-80 <60%或β2激动剂作

  用持续时间<2小时

  正常 >8.0 <8.0可能有呼吸衰竭

  <6.0 <6.0 >6.0

  >95 91-95 ≤90

  降低

  注:多个参数可同时出现,但不一定全部均有;1 kPa=7.5mmHg

  表9-8 治疗前哮喘病情严重程度分级

  Tabel 9-7 Classification of asthma severity before treatment

  严重程度分级 日间症状 夜间症状 PEF或FEV1占预计值(%)

  PEF变异率(%)

  第1级

  轻度间歇

  第2级

  轻度持续

  第3级

  中度持续

  第4级

  重度持续<1次/周发作 ≤2次月

  间歇无症状

  >1次/周但<1次/天 >2次/月

  可能影响活动

  每日有症状 >1次/周

  影响活动

  持续有症状 频繁

  体力活动受限

  ≥80%

  <20%

  ≥80%

  20%~∽30%

  60%~80%

  >30%

  ≤60%

  >30%

  注:① 患儿只要具有某级严重程度的一个特点,就可将其列为该级别,即严重程度按最严重一项来确定。

  ② 患儿属于任何一级,甚至间歇发作,都可以有严重的哮喘发作。

  2. 鉴别诊断

  ⑴ 以喘息为主要症状的儿童哮喘的鉴别诊断

  毛细支气管炎 以喘息和呼吸困难为特征,肺部体征、胸片变化与哮喘相似,但多见于1岁内婴儿,好发于<6个月婴儿,冬春季发病较多,起病较缓,支气管扩张剂无显著疗效,多为首次喘息发作。若患儿有总IgE或特异性IgE升高、个人和(或)一级亲属具有过敏性疾病史,也可能是哮喘的首次发作

  肺结核 肿大淋巴结压迫支气管或因结核病变腐蚀和侵入支气管壁导致部分或完全阻塞,出现阵发性顽固性咳嗽伴喘息、呼吸困难,常伴有疲乏、低热、盗汗,体重减轻,结核菌素试验常阳性,血沉常升高,胸部X线检查显示肺门有结节性致密阴影,其周围可见浸润,部分病人痰检可检到结核菌,疑有支气管内膜结核引起气道阻塞应作支气管镜检。

  气道异物 好发于幼儿及学龄前期,有吸入异物史,呛咳可有可无,并可出现持久的哮喘样呼吸困难,并随体位变换时加重或减轻。但因异物多数阻塞在气管或较大气管,因此表现以吸气困难、吸气性喘鸣为主,而哮喘则表现为呼气性喘鸣、呼气性呼吸困难。异物如在一侧气管内,喘鸣音及其它体征仅限于患侧,有时尚可听到特殊拍击音,与哮喘病体征表现为双侧明显不同。此外,呼吸道异物患儿,既往无喘息反复发作病史。有时胸部X线检查无异常,应作呼气相摄片,可有纵隔摆动,或由于一侧气体滞留而两肺透光度不一致。如X线检查阴性,仍不能除外异物,可作支气管镜检查,不但可明确诊断,还可取出异物。

  支气管狭窄或软化 多为先天性,常见生后即出现症状,持续存在,每于感冒后加重,喘鸣音为双相性,CT、纤支镜或气道造影有助诊断。

  心源性哮喘 儿童心源性哮喘相对少见,常见于先天性心脏病、心肌病、心内膜弹力纤维增生症患儿。本病发作季节性不强、劳动后诱发,湿罗音多见,平喘药效果差,心电图、心脏超声检查可发现心律失常和心脏增大等。

  纵隔疾病 恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、畸胎瘤、胸腺瘤和胸腺肥大(包括生理性肥大现象)等纵隔疾病均可出现喘息症状,可闻及双相哮鸣音。胸片、胸部CT有助于临床诊断。

  咽喉部疾病 需注意与咽后壁脓肿、扁桃体肥大、腺样体肥大、急性喉炎、喉白喉、喉气管支气管炎、喉软骨软化病和喉蹼等引起喉鸣和吸气性喘鸣的咽喉部疾病相鉴别。

  ⑵ 咳嗽变异型哮喘(CVA)的鉴别诊断

  支气管炎 为儿童咳嗽的主要原因,多发生于冬季,以学龄期前、后的儿童为主,咳嗽一般在10天左右停止,多为病毒感染引起,也可为原发或继发细菌感染。与哮喘的主要区别之处是肺部无明显哮鸣音,抗感染治疗有效。

  鼻炎、鼻窦炎 也是小儿慢性咳嗽常见原因之一。诊断依靠局部专科检查、副鼻窦X片或CT片检查。

  鼻后滴漏综合症(PNDS) 诊断主要取决于患者所描述的症状和感觉,其诊断最好综合多项指标,包括症状、体征和副鼻窦X片或CT片检查以及针对性治疗的效果。

  胃食道返流(GRE) 多数婴儿进食后发生返流,食管粘膜有炎症改变,返流可引起反射性气管痉挛而出现咳嗽、喘息。胃食管返流经食管24小时pH值测定或食道测压等方法明确诊断,使用H2受体阻滞剂或质子泵拮抗剂等药物常能控制症状。

  支气管扩张 典型病例主要症状是慢性咳嗽、大量咳痰、经常发热、反复咯血。婴儿临床症状可不典型,表现为反复性呼吸道感染。某些患者痰培养可见多种细菌。以往诊断支气管扩张的金标准为支气管造影。随着影像技术的发展,当前诊断支气管扩张的理想方法为高分辨CT。

  嗜酸粒细胞支气管炎(EB) 其特点为咳嗽伴有以嗜酸性粒细胞为主的气道炎症(诱导痰细胞学检查示嗜酸性粒细胞大于2.5%),肺功能正常,无气流阻塞改变,吸入糖皮质激素治疗有效。

  治疗 Treatments

    GINA方案目前已成为防治哮喘的重要指南,但是目前我国许多医院尤其是基层医院在哮喘的治疗中还存在着一些问题,主要表现在对GINA方案贯彻不充分,存在治疗不规范的现象,只重视哮喘急性发作期的治疗,不重视慢性持续期的控制性治疗,在哮喘的治疗过程中存在滥用抗生素和含全身激素的药物(包括所谓治疗哮喘的“特效”中成药和“神丹妙药”)的现象。我国哮喘防治工作还远远达不到WHO的要求。近期亚太地区哮喘现状研究调查(AIRIAP)显示,上海、北京、广州405例哮喘患者哮喘的控制情况是不够满意的,在1年内,有33%的患者要看急诊,16%曾住院,25%仍有缺勤或缺课,42%从来未作过肺功能监测。大城市的情况如此,基层患者情况则更差,目前全国获得正规治疗的患者仅占哮喘患者人数的2%左右。

  1. 治疗原则

  坚持长期、持续、规范和个体化的治疗原则。(1)急性发作期:快速缓解症状、抗炎、平喘;(2)慢性持续期:长期控制症状、抗炎、降低AHR、防止气道重塑、避免触发因素、做好自我管理。

  2. 治疗目标

  有效控制急性发作症状,并维持最轻的症状,甚至无症状;

  防止症状加重或反复;

  尽可能将肺功能维持在正常或接近正常水平;

  防止发生不可逆的气流受限;

  保持正常活动(包括运动)能力;

  避免药物不良反应;

  防止因哮喘而死亡。

  3. 脱离变应原

  部分患儿能找到引起哮喘发作的变应原或其他非特异刺激因素,应立即使患儿脱离变应原。这是哮喘防治最有效的方法。

  4. 吸入治疗

  吸入治疗是目前治疗哮喘最好的方法,吸入药物以较高浓度迅速到达病变部位,因此起效迅速,且所用药物剂量较小,即使有极少量药物进入血液循环,也可在肝脏迅速灭活,全身不良反应较轻。吸入方法因年龄而异,医护人员应训练指导患儿正确掌握吸入技术,以确保疗效。根据不同年龄段为每个病人选择最适宜的吸入装置,通常:

  4岁以下:采用有活瓣的带面罩的储雾罐(spacer)吸入压力定量气雾剂(pMDI),或使用气流量≥6L/min的氧气或压缩空气(空气压缩泵)作动力,通过雾化器吸入溶液,不宜用超声雾化。

  4-6岁:除应用雾化溶液吸入外,可采用有活瓣的储雾罐辅助吸入pMDI,部分患儿可用干粉吸入器。

  6岁以上儿童,可应用涡流式吸入器(tuberhaler)、准纳器(diskus)及旋转式吸入器(spinhaler)吸入干粉剂。有的患儿虽然已能使用pMDI,但常有技术错误,应用pMDI时指导正确的吸入方法十分重要;也可用有活瓣的雾罐吸入pMDI。

  哮喘严重发作的病人应该借助储雾罐吸入pMDI或用雾化溶液吸入器。

  5. 常用药物

  临床上以往广泛采用静脉输入抗生素、长期口服和静脉输入糖皮质激素治疗哮喘。这些错误的治疗方法,既加重了家庭经济负担,也不利于患儿的治疗。治疗哮喘的药物包括控制药物和缓解药物。控制药物是长期使用的药物,用于抑制气道炎症。缓解药物指能快速缓解支气管收缩及其他伴随急性症状的药物,见表9-9。 表9-9 哮喘的控制药物和缓解药物

  Tabel 9-9 Controller Medications and Reliever Medications of asthma

  控制药物 缓解药物

  吸入型糖皮质激素 吸入型速效β2受体激动剂

  长效β2受体激动剂 全身性糖皮质激素

  白三烯(LT)调节剂 抗胆碱能药物

  缓释茶碱 服短效β2受体激动剂

  肥大细胞膜稳定剂 缓释茶碱

  全身性糖皮质激素

  ⑴ 糖皮质激素

  是目前最有效的抗炎药物,主要作用机制包括:干扰花生四烯酸代谢,减少白三烯(LT)及前列腺素合成;抑制嗜酸性粒细胞的趋化及活化;抑制细胞因子合成;减少微血管渗漏;增加细胞膜上β2受体合成;修复受损的气道,降低AHR等。给药途径一般有吸入、口服和静脉3种。

  吸入型糖皮质激素是哮喘长期控制的首选药物,其优点是通过吸入,药物直接作用于气道黏膜,局部抗炎作用强,全身不良反应少。通常需要长期、规范吸入才能起预防作用,1周后方可奏效,因此在急性发作时应先吸入β2受体激动剂,随后吸入糖皮质激素。

  急性发作病情较重的患儿应早期口服糖皮质激素以防病情恶化。常用泼尼松或泼尼松龙1-7天,每日1~2mg/kg(总量不超过40 mg),顿服或分2~3次口服。严重哮喘发作(重度)时应尽早通过静脉给予糖皮质激素,首选甲基强的松龙,小儿首次剂量2mg/kg(宜缓慢,持续30分钟)后1mg/kg每6小时1次予5%或10%葡萄糖溶液稀释静脉滴注维持疗效。琥珀酸氢化可的松可静推和静注,剂量每次5-10mg/kg,疗程3~5天可停用或改用泼尼松,连续应用10天以上者不宜骤然停药,应减量维持,以免复发。随后,根据患儿慢性持续期的分级情况,采取长期控制治疗,目前临床上常用吸入型糖皮质激素有布地柰德(商品名普米克)、丙酸氟替卡松(商品名辅舒酮)和丙酸倍氯米松(商品名必可酮和必酮碟),其剂量高低与相互换算见表9-10。

  表9-10 常用吸入型糖皮质激素的剂量高低与互换关系

  Tabel 9-10 Estimated equipotent doses of inhaled glucocorticosteroids

  药物 低剂量(μg) 中剂量(μg) 高剂量(μg)

  二丙酸倍氯米松

  布地柰德100-400

  100-400400-800 >800

  400-800 >800

  丙酸氟替卡松 100-250 250-500 >500

  布地奈德混悬液 500 1000 2000

  ⑵ β2受体激动剂

  是目前临床应用最广的支气管舒张剂,尤其是气雾吸入广泛用于哮喘急性发作的治疗。其作用机制主要通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞表面的β2受体,舒张气道平滑肌,减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒,抑制炎症介质释放,降低微血管通透性,促进纤毛运动和支气管粘膜clara细胞的分泌,缓解喘息症状。

  β2受体激动剂根据起效作用的快慢及维持时间的长短分为4类,见表9-11。β2受体激动剂是儿童危重哮喘的首要治疗药物。首选吸入治疗,使用喷射式雾化装置,如缺氧严重,应使用氧气作为驱动气流,以保证雾化治疗时的供氧,氧气流量6~8L/min。第1小时可每20分钟吸入1次,以后每2~4小时可重复吸入。药物剂量:每次沙丁胺醇2.5-5mg或特布他林(商品名博利康尼)2.5-5.0mg。

  β2受体激动剂全身用药的副作用比吸入疗法显著和常见。选择性β2受体激动剂的应用,使心脏的不良反应大为减少,但仍有心悸、头晕、周围血管阻力增加等。肌肉震颤是β2受体激动剂的主要不良反应,不论何种途径给药均有发生,但其发生率与血药浓度密切相关。β2受体激动剂可引起乳酸、丙酮酸升高和酮症,在糖尿病人应慎用。此外还能使血钙、钾、镁降低,应用过量或与糖皮质激素合用,可致严重的低血钾。长时间应用一种β2受体激动剂可产生耐药性,药物作用减弱时可改用其它β2受体激动剂。基层医院对选用哪一种β2受体激动剂尚存在不恰当之处,在急性发作期可选用的β2受体激动剂为1类和4类,基层医院医师更多是选用2类或3类的药物。

  表9-11 β2受体激动剂分类

  Tabel 9-11 Onset and Duration of action ofβ2-agonists

  起效时间

  按需应用

  4类

  起效迅速,短作用时间

  ·吸入型特布他林

  ·吸入型沙丁胺醇1类

  起效迅速,长作用时间

  ·吸入型福莫特罗

  3类

  起效缓慢,短作用时间

  ·口服型特布他林

  ·口服型沙丁胺醇

  ·口服型福莫特罗2类

  起效缓慢,长作用时间

  ·吸入型沙美特罗

  ·口服班布特罗

  作用时间

  ⑶ 茶碱

  茶碱的药理分子学机制包括:对磷酸二酯酶的抑制作用;拮抗腺苷受体;刺激内源性儿茶酚胺释放;抑制炎性介质;对钙离子通道的作用;增强膈肌收缩力;促进气道纤毛运动;免疫调节作用;抑制炎症介质等。考虑到茶碱类药物平喘作用的强度和速度远不及β2受体激动剂,抗炎作用弱于吸入型糖皮质激素,因此主张将其作为哮喘综合治疗方案中的一部分,而不主张单独应用治疗哮喘。哮喘急性发作期治疗的传统方法是静脉茶碱加全身糖皮质激素,GINA方案中茶碱已不作为首选药物,主张雾化吸入速效β2受体激动剂加全身糖皮质激素或雾化吸入糖皮质激素。

  在临床应用最广泛的是氨茶碱,其扩张支气管作用的有效血药浓度需大于10mg/L,而这个血药浓度已接近中毒浓度,因此不是舒张支气管的首选药物。重症患者且24小时内未用过茶碱者,首剂负荷量为4~6mg/kg,加入萄葡糖液中20~30min静脉滴完,然后以0.75~1mg/(kg·h)维持。<2岁、6小时内用过茶碱、或病史问不清是否用过茶碱制剂者,不给负荷量,而直接以1mg/(kg·h)的方法静点。长时间使用者,最好监测氨茶碱的血药浓度。

  茶碱用于长期控制时,主要协助吸入型糖皮质激素抗炎,其有效血药浓度在5mg/L。如用普通茶碱则每日10 mg/kg,分3次口服。主张用缓释茶碱,每日分1-2次服用,以维持昼夜的稳定血药浓度,多用于预防夜间哮喘发作和夜间咳嗽常用的缓释茶碱包括时尔平、舒弗美和葆乐辉。

  茶碱的有效血药浓度的安全窗窄。常见不良反应有胃肠道(恶心、呕吐)及心血管(心律失常、血压下降)。过量时可引起抽搐、昏迷甚至死亡。发热、肝病、心力衰竭、合用大环内酯类抗生素、甲氰咪胍及喹诺酮药时会增加其不良反应,与酮替芬合用时可以增加清除率,缩短其半衰期,应尽量避免同时使用或调整剂量。

  ⑷ 抗胆碱能药物

  吸入型抗胆碱能药物,如溴化异丙托品(商品名爱喘乐),通过阻断气道内胆碱能神经释放乙酰胆碱而引起支气管舒张。这种药物吸入后,通过调低气道内迷走神经胆碱能阈值来发挥支气管舒张作作用,也能阻断由吸入刺激引起的反射性支气管收缩,但是不能改善速发相和迟发相哮喘反应,而且对气道炎症也无作用。其舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱,起效也较慢(30-60分钟才达到最大作用),但长期使用不易产生耐药,不良反应少。该药作用部位以大中气道为著,而β2受体激动剂主要作用小气道,故两者联合使用可使支气管舒张作用增强且疗效持久,目前临床上使用的药物是可必特(成分为溴化异丙托品和硫酸沙丁胺醇)。GINA2002年版提出若吸入β2受体激动剂出现心动过速、心律失常、肌肉震颤等明显副作用、病人不能耐受可用吸入抗胆碱能药物代替。

  ⑸白三烯调节剂

  LT是花生四烯酸代谢产生具有生物活性的脂肪酸,它是哮喘发病过程中最重要的炎性介质之一,不仅能收缩气道平滑肌,而且能促进炎症细胞在气道聚集及促进气道上皮、成纤维细胞等增殖,从而参与气道炎症和气道重塑的过程。

  LT调节剂分为LT合成酶抑制剂和LT受体拮抗剂,主要用于:(1)阿斯匹林哮喘;(2)激素抵抗型哮喘;(3)变应性鼻炎合并哮喘;(4)轻度持续性哮喘;(5)与吸入型糖皮质激素联合应用治疗中、重度持续哮喘患儿。该药耐受性好,副作用轻,服用方便。LT受体拮抗剂包括孟鲁司特、扎鲁司特,孟鲁司特(商品名顺尔宁):2-5岁,4mg,每日1次;6-14岁,5mg,每日1次。扎鲁司特(商品名安可来):7-11岁,10mg,每日2次。

  ⑹ 肥大细胞膜稳定剂

  色甘酸钠作用机制比较复杂,至少通过三个环节而发挥作用:1)稳定肥大细胞的细胞膜,阻止其释放过敏介质;2)直接抑制引起支气管痉挛的某些反射;3)抑制AHR。常用于预防运动及其他刺激诱发的哮喘,提前1-2周给药可预防季节性哮喘发作,长期用药可使哮喘患者的肺功能改善、运动耐受性增加。

  ⑺ 抗组胺药物

  口服第二代抗组胺药物如西替利嗪和氯雷他定等可配合应用,特别是对具有明显特应性体质者如伴变应性鼻炎和湿疹等患儿有效。酮替芬的主要不良反应是嗜睡, GINA不推荐应用酮替芬防治儿童哮喘。

  ⑻ 联合治疗

  对病情严重度分级为重度持续和单用吸入型糖皮质激素病情控制不佳的中度持续的哮喘提倡联合治疗,有3种方案可以供选择,分别为吸入型糖皮质激素联合吸入型长效β2受体激动剂、吸入型糖皮质激素联合缓释茶碱和吸入型糖皮质激素联合白三烯调节剂。其中,吸入型糖皮质激素联合吸入型长效β2受体激动剂的制剂包括舒利迭(成分丙酸氟替卡松和沙美特罗)和信必可(成分布地柰德和福莫特罗)。

  ⑼ 特异性免疫治疗

  目前通过正规应用各种药物及采用必要预防措施基本上可以满意地控制哮喘,在无法避免接触变应原或药物治疗无效时,可考虑针对变应原的特异性免疫治疗。对花粉、尘螨或动物毛屑过敏者可以采用相应变应原提取物作特异性免疫治疗以缓解哮喘发作,但应注意可能出现的严重不良反应,包括全身过敏性反应(过敏性休克)和哮喘严重发作,因而特异性免疫治疗需要在有抢救措施的医院进行。对其远期疗效和安全性尚待进一步研究和评价,且变应原制备的标准化及纯化也有待加强及规范。特异性免疫治疗应与抗炎及平喘药物联用,坚持足够疗程。

  ⑽ 其它治疗

  钙离子拮抗剂、硫酸镁和IgE单克隆抗体Xolair等在哮喘的治疗中也起到了一定的作用。因反复呼吸道感染诱发者可酌情加用免疫调节剂。

 

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