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2011年COPD表型研究进展
作者: 发表日期:2013-11-27

  自2010年,Han等研究者撰写了共识报告,提出表型是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)研究的未来方向后,COPD表型研究便成为了呼吸内科学研究的热点。Han等提出,COPD表型应定义为一种或几种疾病综合特征,能够反映COPD患者之间的差异,与临床预后(如症状、急性加重、治疗反应、疾病进展速度或死亡)相关。该定义更加准确,能够将COPD患者分为不同的预后及治疗亚组,有利于临床诊断和研究,故受到相关领域研究者的欢迎。本文将主要就2011年COPD表型研究方面的进展作一简要介绍。

  由于Han等人提出的COPD表型的定义与临床预后息息相关,故对表型的研究应围绕临床预后展开。目前认为可能的表型可纳入临床预后的以下几个方面:临床表现、生理表现、影像学特征、全身炎症反应、频发急性加重、合并症和多维指标。但需指出的是,这些表型并不相互排斥,各表型间还可能存在相互作用。下面将对各表型在2011年度的新进展逐一进行阐述。

  【临床表现】

  年龄、种族和性别都可能明显影响疾病的表现和进展,2011年多项研究进一步证实了该观点。在美国进行的COPD基因研究(COPDGene)表明,早发COPD患者(发病年龄<55岁)与年长COPD患者(发病年龄>64岁)各自具有不同的特点。早发型COPD患者多为女性,多见于非洲裔美国人,其母亲更可能有吸烟史和COPD病史。而在种族与COPD的关系方面,Bruse等发现,在美国相比非拉美裔白人,拉美裔美国人COPD发病率更低,且肺功能快速下降的风险明显降低。而这种保护作用可能来自于美洲印第安人基因遗传。性别差异也对COPD有较大影响。比如,在稳定期COPD男性患者,瘦素(leptin)、脂联素(adiponectin)和抵抗素(resistin)仍受到生理调控,处于相对平衡状态。但在女性患者,瘦素代谢发生紊乱;健康女性和男性COPD患者相比女性患者瘦素分泌上调,在肥胖女性患者上调程度更明显。再有,在气道阻塞程度相近的稳定期COPD患者,不仅血浆生物标志物水平之间存在着性别差异,而且血浆生物标志物与重要的临床及生理指标之间的关联程度也存在性别差异。另外,针对COPD药物治疗(Towards a Revolution in COPD Health,TORCH)的国际性研究表明,女性患者死亡率较男性低,但急性加重更常见,呼吸困难严重程度增加,生活质量下降。

  【生理表现】

  过去一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FFEV1) FEV1、用力肺活量 (forced vital capacity,FVC)FVC及其比值常被用于评估疾病的严重程度。但这些指标存在诸多不足,2011版GOLD指南已不在将肺功能作为严重程度评估的唯一指标。研究者也在不断探索其它生理指标在COPD表型研究中的应用。如在噻托溴铵对肺功能的潜在长期疗效( Understanding the Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium,UPLIFT)研究表明,FEV1下降速度可预测急性加重频率、到首次急性加重的时间、生活质量和死亡率。FEV1下降速度还与肺气肿严重程度呈独立相关关系。一氧化碳扩散能力和残气量/肺总量比值也可用于预测对药物治疗的反应。Ozgur等人的研究表明,动态过度充气和运动耐力能独立有效地预测COPD患者的病情及死亡率,可用于评估COPD患者长期临床预后。除肺功能指标外,呼吸中枢驱动指标也可用于监测COPD急性加重患者,为临床医生提供有关治疗反应和再入院风险的有用信息。

  另外,综合考虑多个生理指标或结合其它临床信息能为研究者提供更有用的信息。如在肺康复方面,单个肺功能或运动试验指标对功能训练的效果预测作用有限。但,Altenburg等研究者发现,综合多个指标病情更加严重(FEV1更低、过度充气更严重、运动耐力更差、四头肌力量更差)的患者通过肺康复运动耐力的改善更为明显。结合肺功能及伴发疾病情况,Garcia-Aymerich等研究者尝试将COPD患者分为三组进行了比较研究,即重度COPD组(FEV1 38%预测值,COPD肺部表现更严重)、中度COPD组(FEV163%预测值)及并存多发性疾病COPD组(FEV1 58%预测值,合并高发肥胖、糖尿病、心血管疾病和全身炎症反应)。研究表明,重度COPD组死亡率和因COPD住院率更高,而并存多发性疾病COPD组因心血管疾病住院率更高。

  【影像学特征】

  现阶段计算机X射线断层扫描技术(electronic computer X-ray tomography technique,CT)是研究COPD肺实质和气道形态学特征的首选方法,被广泛用于定量肺气肿、气体陷闭和气道壁厚度。而通过特异性肺结构异常(肺气肿、气道壁增厚和支气管扩张)预测临床预后是目前研究的热点领域。Lee等人的研究结果表明,通过定量CT检测肺气肿和气体陷闭严重程度可预测支气管扩张剂在COPD患者的效果。而Han等研究者证实,定量CT测定的肺气肿和气道壁增厚严重程度与COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases, AECOPD)风险相关。这样定量CT便可用于识别高AECOPD风险患者,从而进行处理。虽然CT为COPD的研究提供了极大的便利,但其最大的缺陷在于无法提供通气和灌注功能方面的信息。而新的影像学方法如单光子发射CT(Single Photon Emission CT,SPECT)及 磁共振造影(Magnetic Resonance Imaging,MRI)便可弥补这一缺陷。SPECT可用于肺部灌注异常的定量检测。Masiero等研究者通过SPECT发现,COPD患者接受来自肺动脉血灌注的肺容积比例下降,且下降程度与气道受限程度相关。过去由于技术的限制,MRI很少用于肺部。但过去十多年由于科技的进步使MRI能够有效地对肺进行扫描。MRI不仅可以提供形态学方面的信息,还提供有关通气和灌注功能方面的信息。Mathew等研究者的初步研究显示:超极化氦3 MRI可能用于检测COPD表型,但其广泛应用仍需大样本前瞻性研究证实。

  【全身炎症反应】

  COPD是一种慢性全身炎症反应综合症,存在全身炎症可能代表着一个独特表型。2011年研究者发现了多种可能与COPD有关的生物标志物。如Chang等研究者发现,独立于其它已知的预后指标,脑钠肽前体N末端(N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)和肌钙蛋白T(troponin T)是AECOPD入院患者死亡率的有效预测指标,但其具体病理生理机制仍未知。再有,血清肺部活化控制趋化因子(PARC/CCL-18)浓度在COPD患者升高,且与临床转归相关,但其在COPD表型研究方面的意义仍需研究。另外Smith等人的研究表明,血浆晚期糖基化终末产物可溶性受体(sRAGE)浓度在COPD患者下降,且其下降程度与气流阻塞程度呈强相关关系。另有研究指出,在COPD脂联素是一种复杂的血清生物标志物。一方面其浓度与心血管事件发生风险呈负相关关系,但另一方面其浓度又与呼吸相关死亡风险呈正相关关系。因为血清脂联素基本不受吸烟状况影响,故可能用于预测COPD患者心血管事件发生风险。严重COPD患者的血清铁调素(hepcidin)水平下降,故铁调素也可能是COPD有用的标志物。生物标志物不仅局限于血液,还可存在于痰液、尿液及呼出气冷凝液中。如COPD患者痰液中基质金属蛋白酶12(MMP-12)的浓度和活性便与肺气肿的严重程度相关。

  现在有研究者已开始尝试采用蛋白组学、代谢组学等研究手段对COPD生物标志物进行全面评估。如Chen等人进行的初步研究显示:蛋白组学结合临床信息学可能是一种有效筛选及验证COPD特异性生物标志物的方法。另外,Ubhi等研究者采用代谢组学研究方法对COPD患者蛋白降解相关生物标志物进行检测,获得了COPD特异性的生物标志物表达谱。

  【频发急性加重】

  频发急性加重也逐渐被视为一种表型受到关注。虽频发急性加重的概念难以统一,但大量的研究已证实COPD急性加重在长期及短期对患者均有不利的影响。在2011版GOLD指南中,COPD严重程度评估已将急性加重风险纳入考虑。2011年多项研究进一步为急性加重危害性提供了证据。比如Tanabe等研究者通过纵向研究证实, 急性加重可加速COPD患者肺气肿进展。另外,急性加重还可影响血浆抗氧化剂代谢平衡。

  【合并症】

  COPD患者常伴有多科疾病,包括心血管疾病、代谢综合征、骨质疏松、抑郁、焦虑和骨骼肌萎缩和功能紊乱。相比于无合并症的患者,合并代谢综合征的COPD患者有以下特点:年龄更小、体重指数更高、肺功能更好、静态过度充气和气体陷闭更轻、一氧化碳弥散能力及BODE指数(body mass index,airflow obstruction,dyspnea,and exercise capacity index,BODE index)更佳。这些患者虽肺功能下降程度较低,但瘦素和脂联素代谢紊乱和胰岛素抵抗更为严重,其预后如何尚待进一步研究。另外,COPD患者还可能出现胃食管返流疾病相关症状,过度充气和呼吸困难严重程度可能是这些症状发生的重要风险因子。许多并存疾病症对COPD预后有不利影响,但并存疾病治疗对COPD病程的影响,及其对COPD治疗反应的影响,尚需进一步研究证实。

  【多维指标】

  近年用于COPD的多维指标包括:BODE指数(包括呼吸困难、体重指数、FEV1和六分钟步行距离)及其衍生指数、ADO指数(including age, dyspnoea, and airflow obstruction index,ADO)(呼吸困难、FEV1和年龄)、COPD预后指数(生活质量、FEV1、年龄、性别、体重指数、既往加重史和心血管疾病史)、SAFE(SGRQ score, air-flow limitation and exercise tolerance)指数(生活质量、FEV1和六分钟步行距离)和DOSE(Medical Research Council dyspnea scale score,D; airflow obstruction grade,O;current smoking status,S;the number of exacerbation,E)指数(呼吸困难、吸烟状态、FEV1和既往加重史)。其中使用最多的是BODE指数,可预测死亡率。近期一项研究表明,联合使用BODE指数和血清C反应蛋白在临床实践中具有更好的预测价值。

  【总结】

  2011年COPD表型研究虽取得了一些进步,但仍有大量问题需要回答,如对表型的随访验证、各种表型的发展、不同表型的相互作用等等。希望未来多学科合作能够加深我们对COPD表型的认识,为广大COPD患者提供安全有效地个体化治疗。

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