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COPD表型研究进展
作者: 发表日期:2013-11-27

  慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气流受限为特征的疾病,气流受限不完全可逆,呈进行性发展。COPD在临床表现、疾病进展、对治疗的反应性等方面均存在明显的异质性,近年来有学者试图通过不同的表型(phenotypes)对COPD的异质性进行描述和研究,美国学者还就此撰写了共识报告,提出表型是COPD研究的未来方向。通常所说的表型是指某一生物体特定的外观或组成部分,主要受生物的基因型和环境影响。在医学中分型(phenotyping)的最终目标是为了发现具有独特预后或治疗特征的病人组别。对COPD表型进行研究,可使我们更深入地认识COPD的异质性,并由此制定出具有针对性的治疗方案,改善疾病预后。本文就目前该方面的研究进展做简要综述。

  一、 临床表型

  研究提示,COPD部分临床特征可预测疾病急性加重,并且可能与患者病残率和死亡率相关。伯格(Burgel)等在对322例患者8种临床特征(年龄、吸烟指数、FEV1、BMI、急性加重频率、呼吸困难评分和合并症等)分析的基础上,将患者划分为4种临床表型。研究发现患者临床特征在同一表型中具有一致性,但在同一类慢性阻塞性肺病全球创议(GOLD)分级中存在显著差异,提示以上变量可能代表独立的COPD表型,而以FEV1为基础的GOLD分级不能区分不同的临床表型。

  年龄和性别

  娜娜尼亚(Nanania )等人比较了老年患者(≥65岁)与年轻患者疾病严重度及合并症发生率。结果显示,老年患者与年轻患者一秒钟用力呼气容积(FEV1)%无显著差异,但CT显示,老年患者气体滞留和肺气肿百分比较高、6分钟步行距离和静息血氧饱和度较低。而年轻COPD患者呼吸困难症状较重、生活质量较差、重度急性加重频率较高。老年COPD患者合并症(冠心病、高血压、骨质疏松、外周血管病)风险较高。

  性别亦与COPD临床表现相关。COPD基因研究显示,无论GOLD分级高低,女性患者症状较重、急性加重及合并症(胃食管反流和阻塞性睡眠呼吸暂停)发生率较高。并且女性患者生活质量较差,较易出现抑郁、焦虑且对烟草毒性作用敏感。邦(Bon)等的研究发现,在FEV1相近时,男性患者肺气肿改变较女性显著。

  BODE指数

  研究发现,BODE指数[包括体质指数(BMI)、气流阻塞程度、呼吸困难及运动耐力]对COPD患者死亡风险的预测价值优于FEV1。原因不明的体重下降是COPD患者死亡率增加的独立预测因子。一项法国研究显示,在4088例慢性支气管炎或肺气肿患者中,23%的男性和30%的女性存在营养不良(BMI<20),且BMI与气流受限程度显著相关。

  呼吸困难为影响患者生活质量的主要症状,一项日本研究发现,呼吸困难程度与患者5年生存率显著相关(P < 0.001)。

  临床症状

  慢性咳嗽和咯痰是COPD主要症状,与肺功能加速下降以及呼吸道感染危险性增加相关。然而,具有这种慢性支气管炎症状的COPD患者,其临床与放射学表现有何特征,尚不明确。

  一项比较了有无慢性支气管炎患者的临床和影像资料的COPD基因研究发现,慢支组吸烟量较大、生活质量(SGRQ评分)较差、呼吸困难评分和疾病综合评分(BODE指数)均较高,加重次数较多。肺部CT显示,慢支组肺气肿程度低于对照组,但反映COPD严重度的指标FEV1无显著差异。结果提示,通过评估COPD患者中的慢性支气管炎症状可能检出一个频繁加重和入院且预后较差的高危组别。

  急性加重

  急性加重是COPD病程中的重要事件。赫斯特(Hurst)等的最新研究结果证实,“频繁发作COPD”是一种独特的疾病表型,并指出,询问患者既往急性加重频率是预测以后COPD加重频率最便捷和准确方法之一。

  该研究意义在于,医师可以早期干预中度COPD患者中的频繁加重型,而对非频繁加重的重度COPD患者不一定采取以减少急性加重为目的的干预措施。

  目前尚不清楚影响COPD加重频率的因素。汉(Han)等探讨了肺部CT影像学表现与急性加重次数的相关性,发现肺气肿与加重频率减少相关,而气道壁厚度(WA%)可能与加重频率增加相关。

  二、生理学表型

  肺功能指标,包括FEV1、用力肺活量(FVC)以及二者的比值,是目前COPD诊断和严重度分级的主要依据,虽然这些指标不能全面反映患者的症状、生活质量以及运动能力。FEV1的快速下降可能代表一个独特的COPD表型,不仅能预测COPD的病残率、病死率和住院率,而且还与不同的血浆生物标记物相关。日本的北海道COPD队列研究,对2003-2005年间入组的306例COPD和/或肺气肿患者(年龄69±8岁)随访4年。结果显示,FEV1年下降率在不同患者之间差异很大(-22±44ml/y),但呈现良好的正态分布。轻中度患者的FEV1年下降率高于重度和极重度COPD。根据年下降率将患者分为3组:快速下降组、慢速下降组和稳定组。三组患者的基线FEV1相同,但基线一氧化碳弥散量(DLco)在快速下降组显著低于慢速下降组和稳定组。CT肺气肿评分在快速下降组有增高趋势(P=0.06),而稳定组的基线外周血嗜酸粒细胞计数比其他2组更高。结论认为,COPD患者的FEV1年下降速度存在高度不一致性,某些表型特征例如肺气肿程度和嗜酸粒细胞炎症可能与这种差异性有关。

  通常认为COPD的气流阻塞不可逆或部分可逆。然而,许多COPD患者在肺功能检查中显示对支气管舒张剂具有不同程度的可逆性。有可逆性的患者与无可逆性的患者在临床和放射学方面有何不同,尚缺乏资料证实。Kim等将COPDgene研究中GOLD II-IV级的COPD患者,根据CT肺气肿测量结果分为2组:肺气肿组(肺气肿>20%,n=298)和无肺气肿组(肺气肿<20%, n=627)。结果发现,肺气肿组FEV1%预计值的可逆性低、肺功能(FEV1、FVC)差、气体滞留重、年龄大、平均BMI低。在调整了气体滞留、年龄、肺功能、BMI和种族后,肺气肿>20%仍然是FEV1预计值可逆性的显著负性预测因子(r=-0.48, P=0.03)。关于支气管舒张剂反应性的相关因素,Patel等在国际COPD遗传学网络(ICGN)这一多中心研究中进行了分析。该研究的入组对象包括有早发COPD的先证者及其子女,而且其吸烟量均>5包年。对肺部CT的气道壁厚度进行测量、计算气道管腔周径(Pi)、气道壁面积百分比(WA%)。结果发现,不管是否存在肺气肿,WA%、Pi10和Pi20与吸烟包年相关,而且均与FEV1负相关。WA%和Pi10与支气管舒张剂反应性正相关。Han等对544例国家肺气肿治疗试验(NETT)的COPD患者进行研究发现,在1.91年中平均进行4次支气管可逆性的测定。吸入支气管扩张剂15分钟后行肺功能检查,符合以下1条者,被定义为支气管可逆阳性:(1)FEV1改善率≥12%且其绝对值≥200ml(ATS/ERS诊断标准);(2)FEV1绝对值增加≥400ml;(3)、FVC改善率≥12%且其绝对值≥400ml。平均基线FEV1为24%预计值。在符合第1条标准的患者中,有22.2%的患者至少出现一次支气管可逆阳性,但仅有0.4%的患者每次随访均表现为支气管可逆阳性。在符合第3条标准的患者中,有64%的患者至少出现一次支气管可逆阳性,每次随访均表现支气管可逆阳性的患者达45%。支气管可逆阳性多见于男性、肺功能受损较轻和轻度肺气肿患者。可见在重度肺气肿病人中,以FEV1改善率定义的支气管可逆性的发生率很低,而以FVC改善定义的支气管可逆性可见于大多数病人。

  三、影像学表型

  HRCT能够定量显示早期的肺气肿并进行分级,且能先于肺功能检查发现肺解剖结构的异常,对肺实质病变的评估与组织病理学有良好的相关性。通过CT分别测量肺密度减低区域面积(LAA%)和气道壁厚度/管腔面积,可以将COPD分为肺气肿表型、气道表型和混合表型。有研究发现,LAA%和内径10mm的气道壁厚度(AWT-Pi10)均与呼吸困难的程度呈独立相关。AWT-Pi10与COPD患者的晨起咳嗽、慢性咳嗽与喘息症状明显相关;LAA%与男性患者咳嗽咯痰症状密切相关。Makita等发现COPD患者中不同的肺气肿严重度(CT测量)与BMI和生活质量呈负相关,但在年龄、吸烟史、慢性支气管炎症状、血嗜酸粒细胞计数、血清IgE水平及对支气管舒张剂的反应性等方面均无差异。Haruna等对251例稳定期COPD患者进行平均8年随访,发现年龄、高LAA%值、低BMI、低FEV1、残/总比升高、弥散功能降低均与COPD病死率升高独立相关;多因素分析显示高LAA%值的相关性最好,提示具有肺气肿表型的COPD患者病死率高。气道表型与支气管炎症状、急性加重的频率呈正相关,且不受肺气肿严重度的影响。一项日本的流行病学调查显示,气道表型更多见于喘息的女性非吸烟患者,与肺气肿表型相比,其IgE和嗜酸粒细胞水平更高,肺功能受损更轻。近年来有人提出了一些新的影像学表型。例如,Diaz等发现右上叶尖端支气管的第6-8级分支支气管总数(TAC)与肺气肿严重程度呈负相关,与高BODE指数呈正相关;提示CT成像气道计数也可能是COPD的一种表型。

  总之,COPD是一种异质性疾病,在临床表现、生理学改变、影像学表现,甚至在气道炎症等方面存在诸多差异,但某一共同特征是否可称之为“表型”,则需要就其治疗和预后意义,进行前瞻性研究和临床观察。以往我们常用的“慢性支气管炎”和“肺气肿”两个术语,近年来逐渐较少提及,但作为两个具体的疾病,如果没有出现阻塞性通气功能障碍,则显然不能笼统地涵盖在COPD的概念中。从上文可以看出,COPD的肺气肿表型,在多个方面与我们的传统认识是一致的,将来也很可能会“成为”一种具有临床意义的COPD表型。至于上述其他表型,则是近年的新认识,尚需更多的临床验证。

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