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肺上皮样血管内皮瘤
作者: 发表日期:2013-11-27

  患者女,42岁。因“发现肺多发结节20年,咳嗽咳痰3个月”入院。20年前体检,胸部X线片发现“双肺弥漫性结节状密度增高影”,诊断为“特发性肺骨化病”。2年前,复查胸片示“右肺下叶背段出现一肿块(图1),余肺同前”。后曾多次复查胸片,右下肺块影增大增浓(图2,3),但因无自觉不适未被重视。3个月前,出现咳嗽咳痰,痰色白黏稠量少,伴头胀痛,双腕、膝、踝关节对称性肿痛。

  既往史:8年前患“右侧结核性胸膜炎”,正规抗痨治疗后痊愈。

  体格检查:体形瘦长,双手指末端膨大呈杵状。左肺呼吸音稍粗,右肺呼吸音略低。余无殊。实验室检查:白细胞计数5.28×10*9/L,红细胞计数3.84×10*12/L,血红蛋白113g/L,中性粒细胞0.66;红细胞沉降率2mm/h;白蛋白39.1g/L,球蛋白39.1g/L;肝、肾功能正常;抗核抗体全套和抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性;免疫球蛋白和补体正常,结核、丙肝、梅毒、HIV相关检查均阴性。痰中未发现细菌和真菌。动脉血血气分析:pH7.425,氧分压91.1mmHg(1mmHg=0.133kPa),二氧化碳分压38.8mm Hg,动脉血氧饱和度97%。肺功能:肺通气和弥散功能、气道阻力均正常。

  外院纤维支气管镜:右肺下叶背段的2个亚段开口狭窄,嵴增宽明显,黏膜水肿,上覆陈旧性血迹;镜下活检病理:右肺下叶背段送检组织见肺泡上皮细胞增生,伴轻度不典型增生;免疫组化:细胞角蛋白(CK)阴性,上皮膜抗原(EMA)弱阳性,分化簇68(CD68,即KP-1)阳性,波形蛋白(VIM)阳性,原癌基因酪氨酸蛋白激酶(LCK)阴性,S-100蛋白阴性。据此疑诊为“硬化性血管瘤”。

  入院时胸部X线(图3):右中肺野可见一大片类圆形密度增高影,内见空洞,稍不规则,两肺见弥漫性致密小结节影,分布均匀,界清。肺高分辨CT(图4):右肺中叶类圆形肿块,内见空洞,不规则。余肺弥漫性结节样密度增高影。

  治疗经过:入院后第3天在全麻下行“右胸探查、右下肺叶切除术”。术中所见:右下肺可见5cm×4cm×3cm大小肿块,质硬,肺动脉壁增厚,支气管旁少许淋巴结,肿大不明显,余右肺漫布硬化小结节,直径1~5mm,分布均匀。将右下肺叶包括完整肿块全切除,切下标本大体观察:整个组织触之有沙砾感,见弥漫性灰白色硬化小结节;切面灰褐色,中间可见一类圆形肿块,无包膜。光镜检查结果:肿瘤细胞呈上皮样,圆形或者多角形,三五成群呈巢状、不规则状排列,分布于间质中,部分胞质内可见空泡;瘤细胞明显异型,核大深染,呈侵袭性生长;内伴有坏死、钙化;气管旁淋巴结(2/4)癌转移,支气管切缘临近肿瘤。肿块周围肺组织见蓝色的弥漫性钙化灶。免疫组化:CD34、CD68、VIM阳性,CK 、EMA、LCK、S-100阴性。 术后诊断:右下肺上皮样血管内皮瘤( pulmonary ep ithelioidhemangioendo-thelioma,PEH),双肺弥漫性钙化症(diffuse pulmonary calcification,DPC)。术后在门诊化疗4次。随访至术后9个月,复查胸片、腹部B超等未见复发和转移,患者正常工作和生活,无自觉不适。

  分析与讨论

  双肺弥漫性钙化症和上皮样血管内皮瘤均是罕见病,两者出现于同一患者更为罕见,国内外文献罕有报道。由于症状轻微,实验室资料不全,患者多次被误诊:在术前,曾被诊断为“特发性肺骨化症、肉芽肿性疾病、肺硬化性血管瘤”;术中冰冻切片误诊为“鳞癌”。下面从影像学和病理学角度探讨多次误诊的原因。

  一、双肺弥漫性钙化结节的定性

  肺弥漫性钙化是一种病理性钙化,包括营养不良性钙化和转移性钙化。前者无全身钙磷代谢障碍,钙盐在坏死组织中异位沉积,见-于肺部感染性疾病(真菌性、结核性、水痘性肺炎) 、肉芽肿性疾病、转移性肿瘤、风湿性疾病(二尖瓣狭窄等)等。

  这些疾病或有相应的职业史、或有典型的临床表现、或有特异性的无创检查,一般不难鉴别。转移性钙化是由于钙、磷代谢障碍导致钙盐沉积,最常见于肾功能衰竭,也见于甲状旁腺亢进症、白血病等。

  本例钙化结节中并没有发现坏死组织、肉芽肿组织及其他特异性病理病变,不考虑肉芽肿性疾病、结核等所致的营养不良性钙化。心肺肝肾功能无特殊,术后随访查血钙磷、甲状旁腺功能也均正常,提示不存在钙磷代谢障碍的原因和肺外表现;右下肺肿块和结核性胸膜炎的出现迟于肺内结节,因此也并非是肿瘤和结核引起的钙化。

  虽8年前患者有结核性胸膜炎的病史,但是双肺的钙化结节20年前就已出现,而且结核相关的检查如痰找结核菌、抗结核抗体、结核菌培养均阴性,因此钙化结节是结核性的可能性很小。再者,如果是如此弥漫的结核病灶,属于粟粒性肺结核,患者症状也应该非常明显。患者18岁时偶然发现肺部结节,没有幼年资料揭示肺部结节的起始时间。因此,肺部钙化是先天性还是后天获得? 钙化的病因何在? 这一切无法用现有的资料解答。

  特发性肺骨化症十分罕见。其病因不明,好发于男性,一般无自觉症状,病程经过良性。根据影像学和病理学可分两型:结节型和树枝型。结节型的X线特点类似本例患者,表现为肺内弥漫性分布的粟粒状结节,中间可钙化, 边缘清楚,直径在1~5mm之间。本例患者的临床经过和影像学的特点和特发性肺骨化症相似,故被误诊。病理学检查是鉴别两者的最佳方法,见到骨组织则可以诊断为骨化症,本例无骨组织形成。

  二、肺上皮样血管内皮瘤的诊断和鉴别诊断

  最初认为肺上皮样血管内皮瘤(PEH)是累及血管的特殊类型的支气管肺泡癌。但免疫组化和电镜证实为起源于肺血管内皮细胞的交界性肿瘤。因癌细胞具有Ⅱ型肺泡上皮的特点, Weiss等在1986年提出“上皮样血管内皮瘤”的概念并被广为接受。PEH罕见,好发于女性,起病年龄12~70岁不等。无症状或表现轻微,可出现咳嗽、胸痛、乏力、低热、关节痛等, 能转移至肝、骨、胸膜等。本例为中年女性,发病以来一般情况良好,症状轻微且无特异性(仅有短时期咳嗽咳痰和关节痛),除影像学之外,实验室检查未见明显异常,呈典型的PEH发病过程。

  PEH影像学上多表现为双肺多发结节,一般直径在1~2cm之间,边界清楚或欠清,进展较慢。20%的患者结节数在10个以下,25%的患者大于20个结节数,其余患者介于两者之间。肺内的多发结节并非转移,而是多中心起源。影像学上PEH的鉴别诊断包括肺部转移性癌、组织细胞增生症、真菌感染、肺血管炎、粟粒性肺结核等,具体参见文献。但本例胸片所提示的多发性结节并非肿瘤结节,而是单纯的钙化结节,只有右肺含空洞的块影为PEH,因为在周围钙化结节中并没有发现癌细胞。表现为单个肿块的PEH甚少,PEH病程良性为多,肿瘤很少出现坏死,故一般不出现空洞。本例PEH表现为单个结节,中间因为坏死产生空洞,同时余肺伴发弥漫性的钙化结节,实属罕见。

  PEH的光镜特点可参见文献。免疫组化提示血管内皮源性,即CD34、CD31 、第八因子相关抗原( FⅧRAg)至少有一种阳性。VIM可阳性,CK少部分阳性或者弱阳性,EMA阴性。电镜能找到Weibel-Palade小体。本例瘤细胞异型明显且出现坏死,在PEH中比较少见,其他表现和文献报道相似。病理学上要和鳞癌、细支气管肺泡癌、上皮样血管肉瘤、硬化性血管瘤、Kaposi肉瘤等鉴别。

  由于光镜下瘤细胞呈上皮样,故本例冰冻切片误诊为“鳞癌”,这是缺乏免疫组化结果的情况下出现的误诊。肺硬化性血管瘤是肺部少见的良性肿瘤。影像学表现为肺部孤立结节,有包膜,无分叶和毛刺。光镜表现可类似PEH,瘤细胞也可呈上皮样,详见文献。因此,单发的PEH容易误诊为硬化性血管瘤。通过免疫组化和电镜可鉴别:在硬化性血管瘤中,表面活性蛋白B(SP-B) 、CK、甲状腺转录因子-1(TTF-1), EMA大部分阳性,V IM部分阳性,而CD34、CD31、FⅧRag则阴性;电镜下找不到Weibel-Palade小体。本例单发结节CD34阳性,提示血管内皮细胞来源。

  三、PEH和DPC之间的关系

  20年的DPC和2年前出现的PEH块影,两者之间有无关系?鉴于肺结核后病灶钙化、疤痕形成是肺癌的一个高发因素,因此推测:如此弥漫性钙化使得肺内微环境改变而引起细胞恶变的可能性是否也存在? 由于这两种病均很罕见,同时并存者更未见有前人报道,故尚无人对两者之间的关系进行调研。也或,只是两种病变偶然同显于一个患者。以上仅是笔者两点推测。

  四、治疗和预后

  DPC治疗以消除病因为主,后期可能出现限制性肺功能障碍。PEH首选手术治疗(尤其是单个肿块或局限性病灶),药物治疗以糖皮质激素及α干扰素为主。PEH预后个体差异性很大,多数是低度恶性,平均生存年龄4.6年,有一例诊断后24年仍存活。一般认为合并肝或外周淋巴结转移者预后不良。本例2年前发现肿块至今,症状轻且术后恢复佳,但出现了坏死和肺内淋巴结的转移,提示恶性程度较高,预后难预料。目前仍在随访中。

  诊断难点:

  ·DPC和PEH (尤其是单发型)均少见,同现于一个患者更为罕见。

  ·PEH细胞呈上皮样,易误诊为上皮源性肿瘤。

  ·DPC和PEH 的临床症状均很轻微,容易被忽视。

  启示:

  ·病理诊断不可忽视免疫组化。诊断PEH需行CD34、CD31 、FⅧRAg、VIM、EMA等标记,并电镜下找Weibel-Palade小体。

  ·DPC的影像学和肺骨化症及其他多发性病灶如肺泡癌、转移性肿瘤相似,应详细问病史,并行钙磷代谢、肾功能等相关检查明确病因,必要时行病理活检。

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