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良性气道狭窄的治疗方法综述
作者: 发表日期:2013-11-27


 

  良性气道狭窄是指气管支气管结核、外伤、手术、气管切开、气管插管、异物、良性肿瘤、淀粉样变等引起的气道占位性或瘢痕挛缩性狭窄,以及复发性多软骨炎和甲状腺囊肿对气道壁的破坏引起的气道塌陷性狭窄[1]。现就良性气道狭窄的常用治疗方法作一概述。

  一、介入治疗

  介入方法有微创的特点,对患者心肺功能的要求相对较低,将逐渐取代传统手术治疗气道狭窄。目前常用的介入技术有电灼烧electrocautery、氩等离子体凝固技术argon plasma coagulation APC、激光消融、球囊扩张ballon dilatation、支架植入stent implantation、冷冻cryotherapy、光动力治疗photodynamic therapy、腔内放疗brachytherapy等。

  (1)激光消融

  在气管镜出现后的80年内,介入治疗仅局限在气管内异物移除和分泌物的吸引,直到1976年,Laforet[2]首次报道了利用激光治疗气道肿瘤。激光消融是利用激光的能量来缓解或治疗不同的气管内损伤。只有能通过光导纤维传导的激光才能被用于气管镜,目前使用最多的是Nd-YAG激光,它具有足够的能量汽化组织,产生良好的凝固效果。

  激光消融主要用于气道内阻塞性损伤,其适应症具体包括[3]:1、良性肿瘤:乳头状瘤、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤、平滑肌瘤;2、以下各种病因引起的狭窄:各种手术引起的吻合口狭窄、气管插管、气管切开、肺结核、结节病、Wegener肉芽肿、吸入伤、肉芽组织等;3、其它病因:淀粉样变、子宫内膜异位症、气管食管瘘的封闭、异物的移除。激光消融的唯一绝对禁忌症是外压性狭窄,相对禁忌症包括低氧血症、气管食管瘘、凝血障碍。

  (2)电烧灼和氩等离子体凝固技术治疗

  电烧灼[3]指利用电流加热组织。由于电极探针与组织之间的电压差,电流被导向靶组织,由于组织的高电阻,电子产热引起组织凝固。电烧灼包括电切和电凝。电切需要电极与组织间足够大的电压差(>200V),从而产生组织的汽化;电凝是指加热组织到70摄氏度左右产生凝固效应,同时避免组织汽化(>100摄氏度)和碳化(>200摄氏度)。其主要的副反应有:出血、气道穿孔、气道内燃烧、损伤气管镜。其适应症和禁忌症与激光消融相同。

  氩等离子体凝固技术[3]是通过电离的氩气流产生电子流,从而实现非接触式治疗模式。APC已经被广泛用于消化内镜下粘膜表面的凝固。氩气流能灵活弯曲和进入角落,故APC更适用于与主气道成锐角的段支气管的治疗,比如上叶的舌段与前段,下舌叶。APC主要用于表浅组织出血的止血。

  (3)球囊扩张术

  气管球囊扩张成形术[4]的原理是反复用较高的恒定的扩张压力将狭窄的气管扩张,可使狭窄部位的气管全周产生多处纵向小裂伤,裂伤处被纤维组织充填,从而达到狭窄部位扩张的目的。多数气管狭窄可以用球囊扩张,其方法简单、安全、见效快,不需全麻,不需要特殊设备和复杂技术,相对于外科手术和支架置入等其他方法更加经济、安全、创伤小。因此,可作为各种病变所致的良性瘢痕性气管狭窄的首选疗法。其不足之处主要是为达到满意效果,需反复进行。目前,球囊扩张多用于肺移植、气管外科手术、气管插管等引起的气道狭窄,也用于恶性的气道阻塞。其优点是粘膜损伤小,肉芽组织增生少。其最主要的副反应是:气管破裂导致气胸、纵膈气肿、纵膈炎和出血。

  Mayse[5]等人回顾了1997年至2002年该中心24例良性气道狭窄病人,共接受59次硬镜或纤维支气管镜下球囊扩张术。其中47%联合使用支架置入,19%联合使用激光消融,26%单纯使用球囊扩张术,结果显示:所有病人的狭窄在球囊扩张术后均立即得到明显改善,除了1例球囊在扩张过程中发生破裂外,没有观察到明显的并发症。作者认为,经硬镜或纤维支气管镜下球囊扩张术对于良性气道狭窄的治疗安全、有效,且没有明显并发症,可单独使用或联合其他治疗方法。

  (4)支架植入

  随着支架制作工艺的改进和技术的完善,其置入指征逐渐增宽,所有失去手术机会并引起气管狭窄、软化以及瘘的良恶性病变均为适应症。理想的气管支架应具备以下特性[6]:1、易于置入,必要时易于取出;2、有大小不同的各种规格以适应不同的气道狭窄;3、置入后不发生移位;4、足够坚硬以抵抗外压力,又足够灵活以适应气管轮廓;5、由惰性材料制成,不会刺激气管,引出炎症反应或肉芽组织增生;6、具有正常气管的特性,不影响分泌物的排出。

  气管支架根据材质可分为金属支架和非金属支架两张,金属支架又分为镍钛合金支架和不锈钢支架。非金属支架分为硅酮支架和塑料支架。根据有无被膜又被分为被膜支架和裸支架。目前常用非金属支架为硅酮支架。金属支架与硅酮支架相比[4],其明显的优势在于它的内外径比值较大,可通过纤维支气管镜放置,置入后不易发生移位。而硅酮支架的优势在于置入后易于取出,金属支架置入后一旦被粘膜覆盖则很难取出。覆膜支架适用于恶性气道阻塞,可以防止肿瘤向支架内长入,也可用于气管-食管瘘、气管-胸膜瘘的封堵,但覆膜支架由于覆盖了气管内膜的纤毛结构而影响了分泌物的排出,容易引起痰液阻塞。

  目前使用最多的是镍钛合金支架,镍钛合金是超弹性生物材料,可在大小、形状上发生很大变化,还具有形状记忆功能,低温下易于发生变形,高温下则恢复原有形状。

  目前气道支架的最主要问题是支架置入后的再狭窄,针对这个问题的研究主要集中在改善支架材料和药物涂层支架方面。使用生物相容度更高的材料,可以减少支架对气道的刺激,从而减少支架置入后的再狭窄。而药物涂层支架,是基于再狭窄形成的机理,利用各种有效的药物抑制肉芽组织的增生,将药物涂层于支架上,缓慢释放到病变局部,从而达到抑制再狭窄的效果。

  Bernd[7]等人研究了球囊扩张术和硅酮支架置入术对于良性气道狭窄的疗效。42位不能接受手术治疗良性气道狭窄病人接受了球囊扩张术和硅酮支架置入术。然后根据支架是否可以取出分为A、B两组,A组24人,支架作为临时治疗,B组18人由于严重的伴随症状不允许支架取出。随访结果显示,所有病人的短期疗效均很满意,A组中的12人在随访的第20个月可以将支架取出,并在随后的平均18。9个月内不需支架再置入,其余12个人在第20个月还不能移除支架。B组的平均随访期是48。4个月,观察到的并发症主要有痰液潴留、支架移位和肉芽形成。作者认为球囊扩张术后使用支架置入治疗良性气道狭窄有效,如果一般状况允许,在临时使用后支架可以被取出。

  但是,也有学者对良性气道狭窄病人使用支架提出质疑。Gottlieb J[8]等人回顾性分析了1998。01到2008。02该中心所有接受肺移植并置入自膨式金属支架的患者。706名肺移植患者中共65位植入111个支架(91%为裸支架),平均置入时间133天,随访777天。52名(80%)患者临床症状明显改善,FEV1增加21%,最常见的早期并发症为支架移位(3%)、痰液阻塞(11%)。支架置入后平均85天(7-629)后34(52%)名患者发生再狭窄。多变量分析结果显示肺移植术后90天内置入支架与再狭窄风险增加有关。40%病人支架置入后出现新的细菌气道内定植。肺移植术后接受支架置入患者5年生存率(60%)显著低于其他肺移植患者(76%)。Gaissert[9]等人观察了15例良性气管支气管狭窄的患者植入自膨式金属支架的疗效,结果,支架植入后,在所有病人身上均观察到原本正常的气道发生狭窄和肉芽增生,4例患者因发生新的声门下狭窄引起声音嘶哑,1例患者发生支气管食管瘘,1例患者在取出Wallstent过程中发生气管食管瘘,自膨式金属支架会扩大气道内损伤范围,刺激引起声门下狭窄,在发生炎性病变的气管狭窄处引起气管食管瘘,作者认为,在良性气管支气管狭窄中应避免使用自膨式金属支架。

  (5)冷冻疗法

  冷冻疗法[10]是使用零下40摄氏度的极低温对组织或肿瘤进行反复的冷冻-解冻循环,从而达到破坏作用。其最终效果取决于以下几方面:1、冷冻和解冻的速度,2、能达到的最低温,3、冷冻-解冻循环的次数,4、组织中的含水量。冷冻治疗目前使用最多的是N2O,将N2O常温下高压保存,当N2O从冷冻探头释放时,温度在数秒内迅速降至—89摄氏度。也有使用液氮的,液氮通常需要1-2分钟达到最低温,其产生的细胞杀伤作用要弱于N2O。

  冷冻治疗的优点是相对安全,由于冷冻和再结晶依赖细胞内的水分,而软骨环和纤维组织含水量较少,故气管穿孔的机率大大降低。而且,由于冷冻治疗的止血作用,其出血的风险也大大降低。此外,冷冻不会造成气道内燃烧、电击和射线暴露。其主要的缺点是:它的最大效果延迟出现,故不能用于急性、严重的气道阻塞患者。

  游佩涛[11]等人在观察了26例非瘢痕性狭窄的患者经冷冻治疗的效果,经冷冻治疗后23例完全缓解, 3 例部分缓解。冷冻后病变部位支气管内径明显扩大,早期病变效果更明显,可能和病变部位含水分多少有关。患者经冷冻治疗后,创面光滑,未见明显瘢痕组织增生,临床观察半年以上,效果稳定。对支气管内膜结核的治疗,微波或电烧可以快速复通气道,但两周左右由于创面瘢痕增生,往往导致治疗失败。冷冻治疗对非瘢痕型支气管内膜结核有较好的疗效,尤其对于含水分较多的新鲜病灶,冷冻可以快速使病变部位坏死脱落,扩大气道内径。

  低温冷冻在气道良性狭窄的治疗中是安全有效的,不但可以快速使气道恢复通畅,还可以改变人体免疫水平,并使冷冻后的组织创面光滑,防止由于局部瘢痕组织增生导致病情复发。冷冻治疗支气管内膜结核有着较好的中长期疗效。但对于瘢痕型狭窄冷冻治疗效果仍然欠佳。

  (6)光动力疗法

  光动力疗法[12]( photodynamic therapy, PDT)是利用光动力反应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。光动力反应的基本过程是生物组织中的内源性或外源性光敏性物质受到相应波长光(可见光,近红外光或紫外光)照射时,吸收光子能量,由基态变成激发态,其物理退激过程可产生荧光,通过荧光光谱分析可以进行疾病的诊断;其化学退激过程可以产生大量活性氧,其中最主要的是单线态氧,活性氧能与多种生物大分子相互作用,产生细胞毒性作用,导致细胞受损甚至死亡,从而产生治疗作用。目前最常用的光敏剂是卟吩姆钠。PDT的优点是对患者心肺功能要求低,适用于不能耐受手术或全身麻醉的病人。其最大的副作用是皮肤光敏反应。光过敏反应[13]的发生与光敏剂在皮肤的沉积有关,目前,可通过术中过滤手术室内光线、术后暂时限制接触外界光线来减少和避免这种非特异性的皮肤光毒性反应。目前,PDT多用于良、恶性肿瘤,皮肤科疾病的治疗。

  2008年Yoshinori Nakagishi[14]等人将PDT用于气管狭窄动物模型的治疗,将26只兔子行气管内粘膜刮拭造成气管狭窄的动物模型,然后将这26只兔子分成PDT组与控制组。PDT组在气管内粘膜刮拭后第4天给予卟吩姆钠溶液静点,静点卟吩姆钠24小时后进行气管镜检查,在气管镜直视下给予光辐照10分钟处理。控制组不做任何干预和处理。然后分别定点观察两组兔子的气管狭窄程度、喘鸣音、及生存时间等指标。实验结果显示,PDT组可明显改善由于肉芽组织生长造成的气管狭窄和喘鸣音,PDT组较控制组的存活时间明显延长。病变区病理结果显示:PDT组病变区纤维母细胞及胶原纤维明显减少或消失,从而抑制纤维化。基于以上结论,作者认为对于肉芽组织增生引起的气道狭窄,PDT有望成为改善狭窄的新方法。

  (7)腔内放疗

  放射治疗主要用于恶性肿瘤的治疗。大剂量气管腔内放疗被认为是治疗原发性或继发性恶性肿瘤引起气道狭窄的姑息疗法。

  有心脏病学家[15]报道冠脉支架植入和冠脉球囊扩张成形术后使用大剂量血管内放疗来预防冠状动脉的再狭窄。动物和人体试验均证实血管内放疗能够预防动脉管壁损伤引起的内膜增生。基于以上经验,有学者认为[16],假设气道支架置入后引起气道肉芽组织增生的机制与冠脉支架引起血管内膜增生的机制类似,那么腔内放疗应该对于气管支架引起的肉芽组织增生同样有效。

  2001年,Kramer等人报道了1例19岁男性患者,车祸后3个月出现右肺不张,支气管镜检查显示右主支气管被粘膜纤维组织完全阻塞,考虑纤维组织增生是继发于支气管的一个撕裂口。给予激光消融治疗后气道开放,但随后的气管镜检查显示部分气管壁塌陷引起气道阻塞,故放置了1个金属支架。几周后患者再次出现呼吸困难,气管镜检查示支架周围肉芽组织增生引起气道阻塞,之后3个月内多次行激光消融,但患者临床状态越来越差,肺功能检查示阻塞性和限制性通气功能障碍。最后,他们选择了激光消融清除肉芽组织后联合腔内放疗,随后的3、6、12个月分别行气管镜检查发现气道通畅,气管周围粘膜光滑。肺功能检查示中度限制性通气功能障碍。

  腔内放疗的优点是短时间、短距离针对阻塞病变区放射大剂量射线,而对邻近肺组织无明显影响。腔内放射治疗可用于良性肉芽组织增生性气道狭窄的治疗,但关于放疗用于良性病变引起的电离辐射等副作用如致癌作用、基因破坏等还需进一步研究。

  根据不同患者的实际情况,选用合适的介入治疗方法,也可以联合应用多种介入治疗手段,如支架植入联合腔内放疗、球囊扩张联合支架植入等。

  二、手术治疗

  在过去50年,主气道的外科手术并没有随着胸外科的迅速发展而得到相应的发展。气道手术的发展滞后部分归因于此类病例的缺乏。需外科手术治疗的气道疾病,不论炎性或肿瘤性的,大部分表现为气道阻塞的问题。手术治疗这些疾病的基础是在喉部未受原发病影响的情况下,切除相关病变区。一般适用于良性和相对较短的气道病变。常采用的外科术式为端端吻合术和袖装切除术。基于Belsey’s的经验,大多数人认为无论何种情况下,通过端对端缝合重建气道最长的切除长度为2cm。随着气管狭窄发病率的逐渐增多,恶性病变在尚未证实存在远处转移时可考虑手术切除[17]。

  手术过程中,病人的选择很重要,心肺功能不全的患者应慎重,同样,术者的选择也很重要,经验丰富的外科大夫可减少手术并发症。对于没有外科手术重建指征的气管支气管狭窄的患者,可以选择气管支气管支架植入治疗。

  三、药物治疗

  气管插管、气管切开、气管吻合口、支架植入术后引起的气道狭窄,是由于肉芽组织增生所引起。对于此类狭窄,早期应用有效的药物抑制瘢痕组织的增生,是一个有前景的治疗方法。目前已经应用于临床或正处于动物实验研究阶段的药物有以下几种:抗肿瘤药物,抗变态反应药物,抗生素,糖皮质激素,细胞因子(抗转化生长因子β),肝素等。

  (1)抗肿瘤药物:

  A。丝裂霉素:MMC是抗肿瘤药物,能抑制成纤维细胞增殖和血管增长,从而抑制瘢痕形成,目前主要应用于眼外科、整形外科及耳鼻喉科等领域。1999年,Spector[18]等人在犬上气道中局部应用了MMC,通过对MMC组和对照组动物喉部进行大体和镜下的病理分析,证明MMC组降低了肉芽组织的增生,没有并发症出现。同年,Eliashar等[19]在喉气道狭窄动物模型上设计了另外一项试验,结论认为局部应用MMC能够明显降低喉气道狭窄的严重程度。目前,丝裂霉素已被应用于各种气管狭窄的临床治疗。Smith[20]等人研究了丝裂霉素在治疗喉气管狭窄的临床应用。26位由于各种病因造成的良性喉气管狭窄的病人,被分为2次MMC组与1次MMC组,分别接受3次激光消融和扩张术治疗。2次MMC组病人在第一次、第二次激光消融及扩张治疗后均给予局部应用丝裂霉素,1次MMC组仅在第一次治疗后给予丝裂霉素,第二次治疗后局部给予生理盐水对照。随访5年,观察两组的复发率。2次MMC组在1、3、5年的复发率为7%、36%、69%,平均复发时间为3。5年;1次MMC组在1、3、5年的复发率为33%、58%、70%,平均复发时间为2。4年。作者认为,MMC可以延迟狭窄的发生,但不能阻止其发生。2001年,Rahbar[21]等人观察了15例喉气道狭窄病人内镜下激光处理后局部应用MMC的效果,结果显示14例患者(93%)的症状有改善,并且在平均随访18个月之后,没有发现与MMC局部使用相关的并发症。这些实验均证明了MMC在喉气道狭窄中的作用,但需要进一步实验证实给药方式和有效药物浓度。

  B。紫杉醇:紫杉醇是一种用于肿瘤化疗的有丝分裂抑制剂,紫杉醇现在被用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈部肿瘤和卡波济肉瘤的治疗,也被用于再狭窄的预防。紫杉醇作为一种抗肿瘤细胞增生的药物被用于预防冠脉支架植入后的再狭窄,紫杉醇涂层的冠脉支架可局部释放紫杉醇到冠脉血管壁,从而抑制血管内膜瘢痕组织的增生。基于这些研究,有学者猜测在气道中应用紫杉醇洗脱支架也能够抑制肉芽组织增生。

  在一项外科治疗肺气肿的研究中心[22],在旁路通气通道中放置了紫杉醇支架与普通支架做对照。25只狗中放置了50个对照支架和107个紫杉醇支架,结果显示,在第1、4、8、12周,对照组的通畅率分别为10%、0%、0%、0%,而紫杉醇组分别为100%、96%、76%、65%;且未发现由于紫杉醇造成的局部和系统不良反应。所有动物在研究过程中临床状况良好,每周的实验室血化验也是正常的。说明动物模型上应用紫杉醇支架能够明显延长支架的通畅时间,并且证明了其安全性。

  王婷[23]等人研究了紫杉醇对人胚肺成纤维细胞增殖的影响,他们对比不同浓度的紫杉醇作用不同时间后人胚肺成纤维细胞的增殖程度,结果证明紫杉醇对人胚肺成纤维细胞具有抑制作用。

  (2)抗变态反应药物:

  曲尼司特是一种过敏介质阻滞剂,具有稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞膜作用,阻止其脱颗粒。Suzawa[24]等人研究发现曲尼司特能够降低瘢痕中羟脯氨酸的含量,抑制活体瘢痕组织中胶原的合成;大剂量的曲尼司特能抑制瘢痕组织中成纤维细胞的增殖,而且,曲尼司特很少影响纤维连接蛋白的合成。结果认为曲尼司特抑制瘢痕组织的作用与其抑制纤维细胞胶原的合成有关,曲尼司特将成为治疗瘢痕的有潜力的药物。2000年,Sato[25]等报道了1例29岁因车祸而气道重建的女性,术后4个月因吻合口处肉芽组织增生致气道狭窄,数次行Nd—YAG激光处理,但肉芽组织反复增生。最后进行了气道吻合术。术后给予曲尼司特(300 mg/d),2个月及4个月时随访显示吻合处有肉芽组织增生。均予氩等离子凝固术处理。在第二次氩等离子凝固术处理后,吻合处肉芽组织完全消失,且16个月随访显示肉芽组织没有再生,气道三维CT未示明显狭窄。

  (3)抗生素

  气道肉芽组织的发生是一个持续的炎症反应过程。Nouraei[26]等人研究了支架置入后气道肉芽组织的发生与支架上微生物定植的关系。他们从26个放置气道支架的患者体内取出31个气道支架,分别评价病人气道内肉芽组织增生程度和对支架进行病原学分析,从存在肉芽组织增生的患者体内取出的支架上绝大多数存在金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的感染,只有1例患者支架上存在绿脓杆菌感染却没有发生肉芽组织增生。结论认为,气道肉芽组织的发生与金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的感染有很大关系,因此接受喉气道成形术的患者均应预防性和在气道伤口愈合的急性期使用抗生素来覆盖这两种病原菌;如果使用气道支架,那么抗生素涂层支架会降低气道肉芽的发生率和严重程度。

  (4)细胞因子(抗转化生长因子β)

  目前认为转化生长因子在瘢痕的形成过程中起重要作用,转化生长因子中和抗体( 抗转化生长因子) 有拮抗TGF的作用。有文献报道在声门下气管狭窄的形成过程中,转化生长因子β发挥了重要的作用。所以,Simpson[27]等人设计了一个动物实验来检测抗转化生长因子β对喉气道狭窄的治疗作用。他们将8只喉气管狭窄的狗动物模型平均分为实验组与对照组。对照组给予损伤部位局部注射生理盐水的处理,实验组给予静脉和局部联合应用anti-TGFB的处理,结果显示,实验组较对照组的气管狭窄明显减少,生存期明显延长。作者认为anti-TGFB对治疗喉气道狭窄有效;需进一步关于最佳剂量、给药方式等的研究来了解anti-TGFB在喉气道狭窄治疗中的作用。

  (5)肝素

  众所周知肝素是一种抗凝剂,也具有抗炎的特性,还能促进烧伤的愈合。有文献报道,肝素还有抗血管生成的作用,在癌症患者还具有抗肿瘤转移的作用。肝素的抗炎作用已经被一些临床实验证实,包括风湿性关节炎、支气管哮喘、炎症性肠病等。肝素可以阻止结肠炎动物模型的炎症损伤,能缓解疼痛,抗凝、抗炎、恢复血流,促进烧伤患者伤口的愈合。

  2008年,Serdar Sen[28]等人首次研究了肝素在预防外科手术后气道狭窄中的作用。他们将21只兔子平均分为三组,分别为MMC组、肝素组和对照组。在麻醉状态下切除兔子第4-6软骨环处的部分气管前壁(椭圆形),将切下的气管壁分别浸入含0。4mg/mlMMC的等张盐溶液(MMC组)、含5000U/ml肝素的等张盐溶液(肝素组)和不含任何药物的等张盐溶液(对照组)2分钟,然后再将切下的气管壁移植到原位。2周后,将兔子的喉气管切下,经HE染色、固定后在显微镜下观察上皮再生、炎症反应、肉芽组织形成和血管形成等情况。结果显示:MMC组与对照组相比,只在肉芽组织形成方面有所改善,上皮再生、炎症反应和血管形成方面都与对照组无明显差异;而在肝素组,上皮再生和炎症反应较对照组有所改善,肉芽组织形成和血管形成方面与对照组无明显差异。在纤维化和气管内径比率的评价方面,MMC组与肝素组均较对照组有明显优势。作者认为,局部应用肝素对改善纤维化和气管内径比率方面的明显效果,也许是由于它的抗炎和上皮再生作用。作者认为,需要大规模临床和实验室研究来进一步证实肝素在抑制气道狭窄方面是否较MMC更具有优势。

  (6)免疫抑制剂

  Shlomi[29]等人观察了30位气道狭窄患者支架植入后支架内肉芽组织增生情况。根据气道狭窄的原因分为肺移植组(11人)与其它良性气道狭窄组(19人),结果显示,肺移植组患者较其它良性气道狭窄组患者的支架内肉芽组织增生明显减少,在2年的随访期内,肺移植组较其它良性病变组接受更少的激光消融或腔内放疗来处理支架内肉芽组织增生。作者认为,肺移植患者接受的免疫抑制剂也许抑制了支架内肉芽组织的形成。

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