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急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征
作者:白春雪 发表日期:2014-07-13

  1967年Ashbaugh首次在Lancet杂志上报道了12例原发病不同、临床表现以顽固性呼吸衰竭为特征的一组病例。1971年Petty等对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的临床特征、预后因素和治疗原则作了详细的阐述。1994年欧美共识会议(AECC)提出了ARDS诊断标准,同时明确全身炎症反应综合征(SIRS)是导致急性肺损伤等其他器官功能障碍的根本原因。

  近20年来,随着临床应用和研究的不断深入,对该综合征的认识也逐渐加深,AECC提出的诊断标准引起了越来越多的质疑,迫切需要修订新的标准。2012年ARDS柏林定义和诊断标准应运而生。柏林标准强化了ARDS定义的可行性和可靠性,并对ARDS的病情程度进行了分级,这有利于流行病学研究、临床试验疗效的分层评估。

  尽管每次定义和标准的修订都有一定的进步,但对ARDS这一复杂的临床综合征,柏林标准仍然没有回答和解决其诊断的金标准和精准的预后评估体系。因此,积极探讨和研究ARDS简单易行的诊断标准和精准的预后评估体系,是急诊和危重病医学工作者追求的目标。

  1.ARDS诊断和预后评估的生物标记物

  随着分子生物学和免疫学的不断发展,生物标记物在心脑血管和肿瘤等疾病的筛查、诊断、预后和疗效评估等方面占有越来越重要的位置,其临床应用也日趋成熟。同样,如果能够釆用生物标记物更加便捷地对ARDS进行诊断、鉴别诊断和指导治疗,将有利于提高临床护理、提高ARDS病理生理的认识、更加有利于个体化的评估和治疗。随着研究的不断深入,目前已经发现20多种与ARDS诊断和预后相关的生物标记物,这些标记物主要与炎症反应、凝血/纤溶系统、肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞损伤有关。

  1.1炎症细胞因子

  过度炎症反应引起的肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞损伤是ARDS发病的主要机制。细胞因子是炎症反应的主要信使分子。ARDS生物标记物的早期研究主要集中于炎症细胞因守目前研究发现外周血和肺泡灌洗液中TNF-a、IL-Iβ,IL-6,IL-8,IL-10、HMGBl、可溶性细胞间黏附分子-I(sICAM-1)和可溶性肿瘤坏死因子I受体(sTNF-RI)质量浓度与ARDS的发病和预后有关,可为ARDS的诊断和预后评估提供参考。

  但也有研究发现炎症细胞因子的质量浓度与ARDS的预后无关。脓毒症和创伤等急性炎症反应相关性疾病患者炎症细胞因子也会明显升高,故也不能用于这些疾病与ARDS的鉴别诊断。尽管存在一定的争议,但.目前认为在所有的炎症细胞因子中IL4对于ARDS的鉴别诊断和预后评估仍具有一定的价值。

  1.2凝血/纤溶相关蛋白

  ARDS患者肺活检及死后尸解发现,肺小动脉血栓可发生于肺充血、水肿、出血及透明膜形成前。中性粒细胞激活和肺组织损伤所释放的促凝物质,肺血管内皮损伤和血液停滞,可导致血小板聚集和微血栓的形成。有研究发现凝血/纤溶通路重要蛋白(PAI-1和蛋白C)与ARDS病情程度和预后相关。

  凝血因子纤溶抑制物(PAI-I)在ARDS患者血清和肺泡液中均明显升高,与ARDS的病情程度和预后有关。蛋白C是一种维生素K依赖性的丝氨酸蛋白酶,活化的蛋白C可特异性失活凝血活化辅因子,在凝血-抗凝血系统中具有重要的作用。Ware等研究发现ARDS患者血清中蛋白C的浓度显著下降,且死亡组的下降最明显。

  1.3肺泡上皮细胞标记物

  肺泡上皮细胞(AEC)的损伤、增殖和修复是ARDS发病的主要病理特征,因此,与AEC相关的标志物在ARDS诊断、鉴别诊断和预后评估中具有重要的作用。进年来研究较多的主要有:表面活性物质蛋白A和D(SP-A,SP-D)、KL-6,CC-16、VEGF和RAGE等。

  I型AEC覆盖了肺泡95%的表面积,是进行气体交换的主要部位。目前研究发现其分泌的晚期糖基化终末产物受体(RAGE)是肺急性损伤的标记物。II型AEC除分泌肺泡表面活性物质外,还参与炎症反应、肺泡内液体的清除、凝血/纤溶及I型AEC的修复,在ARDS发病的3个时期均具有重要的作用,因此,与Ⅱ型AEC相关的分泌物(SP-A/B/C/D)和表面抗原(KL-6)或表达物质(VEGF)是ARDS的诊断和预后评估的标志物,研究证实SP-A、SP-D和KL>6具有较高的敏感性和特异性。

  Clara细胞主要分布于终末细支气管和呼吸性细支气管上皮,具有活跃的增殖分化特性,参与支气管上皮损伤的修复过程,有研究发现Clara细胞分泌蛋白CC16与ARDS的发病和预后有关。

  1.4肺毛细血管内皮细胞标记物

  正常情况下肺血管内皮细胞参与调节肺血管通透性,抑制血小板聚集。当内皮细胞受到致伤因子作用后发生形态功能的改变,增加血流阻力,释放血管活性物质,表达多种抗原分子,引起血小板的黏附和聚集、肺毛细血管通透性增加等ARDS-系列的病理改变。

  最早发现vWF与ARDS患者多器官功能衰竭发生的时间及疾病的病死率密切相关。ARDS死亡患者血清vWF显著高于存活者,且血清水平增高者则将在较早时间内发生器官功能衰竭。血管生成素-2(Ang-2)是一种新的内皮生长因子家族,与其特异性酪氨酸激酶受体Tie2结合,在血管生成和稳定性方面起着重要的作用。

  外周血清中Ang-2浓度的升高是血管内皮细胞损伤的标志,有研究发现胺毒症和外伤导致的ARDS患者血清中Ang-2浓度升高、Ang-2/Ang-l比值增加与ARDS患者的病情程度和预后相关,并被后来的多项研究证实。

  2.ARDS诊断和预后评估的分子标记物从单一到联合

  尽管近20年来发现多个生物标记物与ARDS的发生、发展、病情程度和预后有密切的关系,但大部分研究主要探讨单个(种)生物标记物与ARDS的关系,各研究之间存在着较大的差异,临床上很难把以上标志物用于ARDS的诊断、鉴别诊断和预后评估。如何整合现有的研究结果和资源,更加有效地发挥生物标记物在ARDS诊断和预后评估中的作用,值得我们思考。

  ARDS生物标记物向临床转化面临的主要困难在于:①与急性心肌梗死和肿瘤等疾病不同,ARDS不是单一的一种疾病,而是由多种因素(诱因)导致的临床综合征,其致病因素复杂,病情程度和预后与患者的基础疾病有关,目前已有研究发现ARDS的病因不同,其发病的病理生理机制、细胞和信号传导通路不同;②ARDS的发病机制复杂,包括炎症和抗炎症反应失调引起的组织和细胞的损伤、凝血/纤溶系统紊乱引起的微血栓形成、严重的低氧血症引起的全身各系统受累;

  ③ARDS病理学改变复杂,而且具有显著的动态学改变,主要包括早期肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞損伤引起的肺泡和肺间质的水肿、肺泡毛细血管内微血栓的形成、增殖期肺泡上皮细胞的增殖和修复以及后期的肺组织纤维化;④ARDS临床表现缺乏特异性,需要与不同病因导致的急性肺水肿、严重的低氧血症和呼吸窘迫症状等进行鉴别。

  综上所述,ARDS作为一种基础疾病不同、多种诱因导致、多种发病机制参与、病理学复杂和动态变化、临床表现缺乏特异性的综合征,单个(种)血清标志物很难对其进行诊断、鉴别诊断和预后评估。因此,结合临床表现,借助多个生物标记物组合(组合生物标志物)有可能为ARDS的诊断、病情评估提供参考和依据。

  近年来有研究发现利用组合生物标记物来诊断和评估ARDS的病情具有明显的优势,其特异性和敏感性明显优于单个临床指标和生物标记物Fremont等对192例ICU严重多发伤患者(包括107例ARDS)进行了回顾性研究,共选择21个与ARDS发病相关的生物标记物进行检测,最终选择7个(RAGE、PCPⅢ、BNP、ANG2、IL-10、TNF-α、IL-8)进行分析,发现单个生物标志物对ARDS沴断的AUC(area under roc curve)为0.64(95%Cl0.57~0.72),7个标志物联合运用对ARDS诊断的AUC是0.86(95%Cl0.82~0.92),明显优于单个标志物。

  Ware等收集100例脓毒症致ARDS和100例严重脓毒症非ARDS患者,共选择11种生物标志物进行研究,发现单个标志物用于ARDS诊断的AUC从最低的0.59(IL-6)到最高的0.69(SP-D),然而5种标志物联合(SP-D,RAGE,IL-8,CC-16、IL-6)后用于ARDS诊断的AUC为0.75,明显优于单个指标。

  尽管Fremont和Ware的两项研究均发现组合生物标志物显著优于单一标志物,但两项研究选择的组合标记物明显不同,这也说明ARDS诱因不同,其临床进程和病理生理机制可能存在一定的差异。因此,临床上针对不同病因导致的ARDS以及与需要进行鉴别诊断的疾病的不同,需要选择不同的组合标记物。

  Ware和Calfee等研究发现组合标志物与临床结合能够准确的评估ARDS患者的预后。Ware发现与单一临床和生物标记物相比。联合临床相关指标(APACHE Ⅲ评分)和多种生物标记物(vWF、SP-D、TNFR-I、IL-6,IL-8、ICAM-I、ProteinC、PAI-1)能够更好地预测ARDS患者的预后(AUC=0.85)。

  随着分子生物学、组学和免疫学技术的发展,用于ARDS诊断和预后评估的生物标志物将不断被发现。ARDS作为一种复杂的临床综合征,只有把其临床表现和生物标志物密切联合,才能更好地发挥生物标记物对ARDS的诊断、鉴别诊断和预后评估的价值。

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